FRAME: исследование по остеопорозу

остеопороз

Позавчера были опубликованы результаты клинического исследования III фазы нового препарата для профилактики остеопороза и связанных с ним переломов. Речь идет о моноклональном антителе, разрабатываемым компанией AMGEN в кооперации с UCB PharmaРомосозумабе (вы уже, наверное, поняли, что, если название препарата заканчивается на «маб», то это, скорее всего, моноклональное антитело).

У этого препарата новая мишень – склеростин, гликопротеин, продуцируемый остеоцитами и подавляющий формирование костной ткани. Внимание к этой мишени привлекло открытие ее роли в патогенезе редкого врожденного состояния – синдрома Ван Бухема.

синдром Ван Бухема

Иллюстрация из статьи Two cases of Van Buchem’s Disease, опубликованной в Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry в 1982 году (том 45, страницы 913-918).

При этом состоянии происходит гиперрост костной ткани. Оказалось, что у таких пациентов есть врожденных дефект гена склеростина, в результате которого эта молекула не работает и не разрушает костную ткань. Получается так, что баланс синтеза и разрушения костной ткани смещается в пользу синтеза.

Вот, ученые и придумали, подавить молекулы склеростина у пациентов с остеопорозом и, таким образом, тоже сдвинуть баланс в сторону остеосинтеза, только на этот раз – в интересах пациента. Склеростин подавляет созревание и функции остеобластов – клеток, ответственных за синтез костной ткани и рост минеральной плотности костей.

Ромосозумаб же блокирует действие склеростина, поддерживая, таким образом, функции остеобластов и усиливая остеосинтез, одновременно уменьшая резорбцию кости (таким двойным эффектом обладает подавление мишени, на которую действует склеростин – молекулы Wnt).

FRAME

Исследование III фазы FRAME (The Fracture Study in Postmenopausal Women with Osteoporosis) сравнило ромосузумаб в дозе 210 мг против плацебо у женщин от 55 до 90 лет с остеопорозом, документированным по сниженной минеральной плотности костной ткани (Т-счет от -2.5 до -3.5).

Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 в группы ромосузумаба или плацебо,  в которых они получали по одной подкожной инъекции препарата или плацебо в месяц в течение 12 месяцев.

После окончания этого периода всех участников переводили на другое моноклональное антитело Denosumab (тоже продукт Amgen), о котором я расскажу в отдельной статье. Denosumab (Prolia®) вводили подкожно один раз в 6 месяцев в течение еще 12 месяцев (то есть две инъекции).

остеопороз

Помимо основных препаратов, все пациенты также получали ежедневный кальций (от 500 до 1000 мг в день) и витамин D3 или D2(от 600 до 800 МЕ в день).

Эффективность препарата оценивали по частоте переломов позвонков, а также по данным радиографических исследований костной ткани и лабораторных тестов, характерирующих остеосинтех и остеорезробцию.

Почему именно позвонков? Потому что их компрессионный перелом – это самый частый вид осложнения остеопороза (в два раза чаще, чем переломы других костей). В США каждый год регистрируют 700,000 компрессионных переломов, связанных с остеопорозом.

перелом позвонков

Картинка с сайта American Academy of Orthopedic Surgeons.

Как шел набор?

221 исследовательский центр в 25 разных странах рандомизировали 7,180 человек с 15 марта 2012 года по 14 декабря 2013 года (21 месяц набора). Таким образом, средняя скорость набора составила 7,180 / 21 / 221 =

1.55 пациента/сайт/месяц

Характеристики пациентов в начале исследования

  • Средний возраст – 70-71 год
  • Индекс массы тела – 24-25

Подробные характеристики здесь (кликабельно)

frame-trial-2

Здесь и дальше картинки из статьи Romosozumab Treatment in Postmenopausal Women with Osteoporosis, опубликованной в New England Journal of Medicine, 18 сентября 2016.

Что показала оценка эффективности?

12-недельный курс ромосозумаба снизил риск перелома позвонков на 73% по сравнению с группой плацебо (0.5% против 1.8%). В группе, переключившейся с ромосузумаба на деносумаб, риск переломов также был на 75% ниже, чем в группе, перешедшей на него с плацебо (0.6% против 2.5%).

 ромосозумаб

У большинства пациентов профилактический эффект ромосозумаба развился уже через 6 месяцев терапии. Только 2 из 16 переломов в опытной группе случились после полугода лечения, все остальные – в первые 6 месяцев.

Также росмозумаб значительно повышал минеральную плотность костей по сравнению с плацебо. Поясничный отдел позвоночника и полностью бедренная кость –

romosozumab-bmd

Шейка бедра –

romosozumab-bmd-femoral

Уровни лабораторных показателей, характеризующих формирование (P1NP) и резорбцию костной ткани (β-CTX) также значимо различались в группе моноклонального антитела и плацебо. Оба раза в пользу препарата.

romosozumab-serum

Безопасность

Частота побочных эффектов и серьезных побочных реакций значимо между группами препарата и плацебо не отличалась. Единственное, что удалось обнаружить – это более высокая частота гиперчувствительности в группе ромосозумаба (5.2% против 2.9%). Проявлялась она реакциями в месте инъекции, небольшой степени тяжести.

Полный список побочных эффектов –

romosozumab-safety

Главный исследователь проекта, доктор Felicia Cosman, медицинский директор Clinical Research Center при Helen Hayes Hospital, профессор Коллегии Врачей и Хирургов Нью Йорка при Колумбийском Университете, а также главный редактор Osteoporosis International, докладывавшая результаты исследования FRAME на ежегодном митинге American Society of Bone and Mineral Research, подытожила все это так:

«У ромосозумаба уникальный комбинированный механизм действия, сочетающий анаболические эффекты на костную ткань и подавление ее резорбции. Этот эффект хорошо сказывается на динамике минеральной плотности костей и выраженной профилактике переломов. Ни один другой препарат против остеопороза до сих пор не демонстрировал такой эффективности. Мне представляется, что он может быть очень полезен людям с низким индексом минеральной плотности, а также тем, у кого в анамнезе уже были переломы, связанные с остеопорозом».

Это было регистрационное исследование. Дальше ход за FDA.

Список исследователей:

  • Argentina: C Bado, A Bagur, C Gomez Acotto, L Maffei, F Massari, G Tate, MR Ulla;
  • Australia: K Arya, R Clifton-Bligh, E Duncan, V Grill, M Kotowicz, A Roberts, E Seeman;
  • Belgium: P Geusens, E Gielen, S Goemaere, J-Y Reginster, S Rozenberg, R Witvrouw;
  • Brazil: C Aguiar, B-H Albergaria, M Castro, JL Cunha Borges, LH de Gregorio, R Hegg, S Radominski, CAF Zerbini;
  • Canada: J Adachi, J Brown, D Grunbaum, D Hanley, D Kendler, A Khan;
  • China: EMC Lau, P-C Leung;
  • Colombia: J Arteaga Diaz, N Casas Diaz, MR Chalem Choueka, CA Cure Cure, JJ Jaller Raad, CA Perez Nino, J Restrepo, JF Molina Restrepo, PJ Velez Sanchez, H Yupanqui Lozno;
  • Czech Republic: E Dokoupilova, T Hala, P Kasalicky, I Kucerova, M Machkova, P Novosad, R Pikner, O Ruzickova, F Senk, V Smajstrla, O Smejkalova, V Vyskocil;
  • Denmark: P Alexandersen, J-E Beck Jensen, P Hermann, B Langdahl, A Saetre Lihn, U Schmidt, P Schwarz;
  • Dominican Republic: DM Mejia de la Cruz, NS Paez Abadin, MC Velazco Espaillat;
  • Estonia: K Maasalu, K-L Vahula, I Valter;
  • Germany: C Contzen, I Frieling, J Hensen, A-A HimpelBönninghoff, L Hofbauer, M Lappo, O Maus, C Niedhart, R Piechatzek, A Rinke, J Stössel;
  • Hungary: T Balazs, K Horvath, E Kanakaridu, I Kiss, P Lakatos, Z Valkusz;
  • India: R Agarwal, T Bandgar, T Paul, P Sancheti, N Shetty, U Sriram;
  • Japan: K Amano, I Endo, Y Esaki, M Fujimori, M Fukagawa, M Fukuchi, H Hanashi, T Hatsumi, S Hidaka, N Ikeda, Y Kataoka, R Kikuno, Y Kishikawa, T Kozuma, T Maruta, R Matsue, Y Miki, H Misawa, A Miyauchi, K Miyazaki, H Miyoshi, S Mizuno, S Mori, M Nago, K Naito, M Nakayama, Y Nakatsuchi, S Nakayama, Y Nemoto, M Noguchi, M Omata, F Omura, T Onishi, Y Ozawa, T Sato, N Sekiguchi, Y Sekiguchi, E Shimamoto, H Shimizu, J Shimoda, M Shimogata, H Shimomura, T Shinto, Y Somekawa, C Sunayama, K Suzuki, M Takahashi, H Takeishi, A Tanaka, H Tanaka, M Tanaka, A Tomonaga, T Yokoyama, M Yoshida;
  • Latvia: D Andersone, I Kaze, A Medne;
  • Lithuania: A Krasauskiene, R Radzeviciene-Jurgute, M Tamulaitiene, A Urboniene, Z Visockiene;
  • Mexico: LJ Elizondo Alanis, PA Garcia Hernandez, JA Tamayo y Orozco;
  • New Zealand: N Gilchrist, I Reid;
  • Poland: E Blach, T Blicharski, M Cesarz, E Czerwinski, M Dabrowska, S Daniluk, E Franek, B Jendrych, M Korkosz, R Lorenc, R Plebanski, W Pluskiewicz, E Sewerynek, A Sidorowicz-Bialynicka, J Supronik, D SzyskaSkrobot, P Wiland;
  • Romania: G Mologhianu, S Mustatea, CM Tanaseanu, CA Triff, H Vermesan;
  • Spain: FG Hawkins Carranza, E Jodar Gimeno, J Malouf Sierra, S Palacios Gil-Antuñano;
  • Switzerland: J Dudler, S Ferrari, D Frey-Strehler, O Lamy, K Lippuner, R Theiler;
  • United Kingdom: I Arif, M Deshpande, G Fiore, T Hawys, D Hristova, P Ivan, M Okily, B Oyesile, G Subramanian;
  • USA: N Binkley, M Bolognese, H Bone, S Bonnick, R Feldman, H Harris, J Hoekstra, A Kivitz, N Lane, EM Lewiecki, D Mandel, M Maricic, H McIlwain, P Miller, A Moffett, M Oates, C Recknor, A Sebba, J Vargo, R Weinstein

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.