Надысь в NEJM были опубликованы результаты двух исследований-реплик 3 фазы (SOLO-1 и SOLO-2), изучивших эффективность и безопасность нового моноклонального антитела Dupilumab у пациентов с атопическим дерматитом.
Атопический дерматит – это хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание, в основе которого лежит неестественная избыточная реакция иммунной системы кожи на безобидные (для здоровых людей) раздражители. Патогенез атопического дерматита сложен, и многие исследователи полагают, что процессы в коже – это лишь «вершина айсберга» системных процессов, приводящих к разным состояниям – астме, аллергическому риниту и так далее.
Мне, наверное, стоит написать отдельный пост про это заболевание, а здесь лишь упомянуть, что существует две рабочих гипотезы. Первая – это первичная (врожденная) сенсибилизация к аллергенам внешней среды, сопровождающаяся ростом титров IgE, эозинофилией и вторичным нарушением целостности эпителиального барьера кожи. Вторая гипотеза делает ставку на первичный дефект барьера, от которого и начинается воспаление.
Сенсибилизация и повреждение барьера смещают баланс T-клеточных реакций в сторону Th2-процессов (они характерны для атопических состояний), важную роль в медиации которых играют цитокины интерлейкин-4 и интерлейкин-14. Эти цитокины усиливают продукцию IgE, промотирующих воспаление в коже.
Воспаление приводит к формированию характерных очагов на коже, которые при средне-тяжелом течении, поражают значительную площадь, сопровождаются сильным зудом, нарушают ночной сон, вызывают депрессию и снижают качество жизни.
Эффективность местных средств (в том числе гормонов) очень ограничена, а применение системных препаратов вызывает значительные побочные эффекты. Поэтому пациентам с атопическим дерматитом требуются препараты, способные безопасно вызывать длительную ремиссию.
Хозяева американской компании Regeneron Pharmaceuticals сделали ставку на подавление обоих ключевых цитокинов (интерлейкинов-4 и -13) одним препаратом. Их детище, вошедшее в заключительную стадию исследований, называется Dupilumab.
Дапилумаб – это полностью гуманизированное моноклональное антитело против фрагмента, совпадающего у рецептора интерлейкина-4 и у рецептора интерлейкина-13. Таким образом, одно антитело может подавлять работу рецепторов двух этих цитокинов сразу.
Исследования 2 фазы подтвердили, что гипотеза работает – препарат показал предварительную эффективность у пациентов с дерматитами, астмой и аллергическим ринитом. Клиническое улучшение у участников этих исследований совпадало со снижением Th2-реакций, а также с улучшением состояния эпителиального барьера слизистых дыхательных путей.
Полученные результаты сподвигли разработчиков провести два одинаковых регистрационных исследования 3 фазы, включив в них взрослых пациентов с средне-тяжелым течением атопического дерматита, которым не помогают местные препараты.
Regeneron решил провести два исследования-клона – SOLO-1 и SOLO-2. Такие исследования (их называют replicated trials), в случае, если их результаты совпадают, очень повышают надежность полученных данных, и регуляторы смотрят на них благосклоннее.
Набор пациентов шел в 2014 и 2015 годах в примерно 202 центрах в Северной Америке, Европе и Азии. За это время они набрали 671 пациента в SOLO-1 и еще 708 пациентов в SOLO-2.
Дизайн исследований
В обоих исследованиях пациентов рандомизировали в три группы:
- Дапилумаб подкожно один раз в неделю в течение 16 недель
- Дапилумаб подкожно один раз в две недели в течение 16 недель
- Плацебо один раз в неделю в течение 16 недель
Помимо основного лечения все пациенты должны были обрабатывать очаги увлажнителями в течение всего периода участия.
После окончания 16-недельного курса участникам обеих групп предоставлялась возможность перейти в исследования-продолжения LIBERTY AD SOLO-CONTINUE (NCT02395133) или LIBERTY AD MAINTAIN (NCT01949311).
Основные критерии включения:
- Взрослые пациенты
- Атопический дерматит средне-тяжелого течения
- По шкале EASI ≥ 16
- По шкале IGA ≥ 3
- Площадь поражения ≥ 10% от поверхности тела
Во время исследования пациентам нельзя было использовать системные и накожные глюкокортикоиды, иммумодулирующие препараты и нестероидные противовоспалительные средства.
Как оценивали эффективность лечения?
Главным критерием в исследовании был процент пациентов, достигших за 16 недель уровня IGA 0 (чистая кожа) или IGA 1 (почти чистая кожа).
IGA – это Investigator’s Global Assessment, шкала, по которой врач субъективно оценивает состояние пациента. Ее используют для оценки состояния пациентов с псориазом, атопическим дерматитом и некоторыми другими заболеваниями.
Врачу предлагают оценить пациента по примерно такой шкале:
- 0 баллов – чистая кожа: признаков атопического дерматита не видно
- 1 балл – почти чистая кожа: слегла различаемая эритема и инфильтрация кожи
- 2 балла – легкое заболевание: легкая эритема и инфильтрация
- 3 балла – заболевание средней тяжести: эритема и инфильтрация средней тяжести
- 4 балла – тяжелое течение: выраженная эритема и инфильтрация
- 5 баллов – очень тяжелое течение: мокнущая эритема/инфильтрация + корки
Сравнивая оценку одного и того же пациента в разные моменты исследования можно судить о динамике основных характеристик заболевания.
Другим важным критерим эффективности была шкала EASI – Eczema Assessment Severity Index, позволяющая более объективно и точно оценить динамику заболевания и расчитать с какой вероятностью и на какой процент пациенту может стать лучше в результате лечения.
Для того, чтобы оценить заболевание по EASI врач должен сначала по специальным таблицам посчитать площадь пораженной дерматитом поверхности кожи (кликабельно) –
Затем оценить степень заболевания в каждой зоне, дав отдельные оценки по 4 критериям:
- Эритема
- Отек
- Шелушение и
- Повреждение кожи
Для оценок существуют таблицы-подсказки (кликабельно) –
После того, как врач расставил все оценки, он, используя специальную таблицу (если кому надо – могу прислать), считает суммарный балл. Этот результат можно сравнивать у одного и того же пациента до лечения, во время лечения и после лечения.
В проектах SOLO-1 и 2 врачи спонсор сравнивал количество пациентов в каждой группе, достигиших через 16 недель лечения ответа EASI 75, что означает улучшение по шкале EASI на 75% по сравнению с моментом до начала исследования.
Характеристики пациентов на baseline
- Медианный возраст участников составил 34-39 лет
- Медианная длительность заболевания была 24-28 лет
- Медианная площадь поражения – 50-57% от площади поверхности тела
- 33% участников до начала принимали системные глюкокортикоиды
- 26-31% участников до начала принимали системные иммуннодепрессанты
Подробнее – в таблице внизу (кликабельно) –
Какую эффективность продемонстрировал дапилумаб?
По результатам обоих исследований, через 16 недель лечения процент пациентов, достигших IGA 0-1 (почти чистая или чистая кожа), составил:
- 36-38% при приеме антитела раз в две недели
- 36-37% при приеме антитела каждую неделю
- 8-10% в группах плацебо
Эта разница между препаратом и плацебо была в обоих исследованиях статистически значимой (p < 0.001).
По второму критерию, EASI-75, дапилумаб (через 16 недель применения) тоже существенно обошел группы плацебо (в обоих исследованиях) –
Процент пациентов, достигших EASI-75, составил:
- 48-52% в группах дапилумаб раз в неделю
- 44-51% в группах дапилумаб раз в две недели
- 12-15% в группах плацебо
Разница с плацебо во всех случаях была статистически значимой – p < 0.001.
Кроме того, исследователи оценивали степень зуда (одного из очень неприятных симптомов атопического дерматита), а также качество сна, настроение, ощущение «качества жизни», использование «препаратов спасения» и другие критерии.
Дупилумаб улучшил все измеряемые состояния (картинки кликабельны):
Зуд
Влияние заболевания на «качество жизни»
Эту диаграмму нужно понимать так: чем ниже линия – тем меньше заболевание влияет на качество жизни пациента.
Депрессия и тревога
Что с безопасностью?
Общая частота побочных эффектов не различалась в группах препарата и группах плацебо. Вот подробная таблица с побочкой (кликабельно).
Какие выводы?
Два одинаковых исследования показали, что дупилумаб безопасно и эффективно снижает интенсивность атопического дерматита и существенно повышает качество жизни. Но, увы, этот эффект развивается не у всех – только 30-40% пациентов, похожих на тех, которые участвовали в исследовании могут рассчитывать на значимый эффект. Почему? Потому что иммуная система сложно устроена, а люди – это не клоны, они очень сильно различаются.
Тем не менее – еще один препарат (я думаю, что он будет одобрен и появится на рынке) увеличивает количество опций лечения для пациентов, а в этом ничего плохого нет. Сколько это будет стоить – узнаем позже.
Добавить комментарий