На живца

Этим летом вышла любопытная работа исследователей из Пенсильванского университета, посвященная экспериментальному способу лечения аутоиммунных заболеваний. Они провели эксперимент на моделях животных с аутоиммунным заболеванием кожи, но их принцип может подойти и для других состояний.

Какая терапия приходит вам в голову, когда речь заходит о лечении пациентов с тяжелыми аутоиммунными заболеваниями? Системные стероиды. Чем они плохи? Тем, что оказывают выраженные побочные эффекты, в том числе из-за неспецифического, но выраженного подавления иммунной системы, которое оборачивается инфекциями и другими неприятностями.

Альтернатива стероидам – биотехнологические препараты. Например, моноклональные антитела, специфически подавляющие В-клеточное звено иммунитета. Самый известный такой препарат – Ритуксимаб. Что делает Ритуксимаб? Это моноклональное антитело против молекулы CD20, расположенной на мембране В-лимфоцитов. Ритуксимаб связывается с В-лимфоцитами и убивает их. Однако, при этом гибнут не только аутореактивные лимфоциты, но и хорошие тоже. И получается, что препарат подавляет в организме весь В-клеточный иммунитет.

А как сделать так, чтобы вырубить только ауто-реактивные лимфоциты, а нормальные не трогать? До сих пор решения этой проблемы не было. Но скоро может появиться.

Так работает Ритуксимаб –

ритуксимаб

Здесь и далее – иллюстрации из статьи Masayuki Amagai в NEJM, 2016, 375, 15.

Но нам этого мало.

Ты когда-нибудь слышал про chimeric antigen receptor? Сокращенно CAR-T. Я рассказывал об этой технологии в статье Т-клеточный тюнинг. Вкратце, суть метода в том, что исследователь берет цитотоксический Т-лимфоцит и заменяет его природный Т-клеточный рецептор на другую конструкцию, например так: то, что внутри Т-лимфоцита – будет от Т-клеточного рецептора, а то, что снаружи – от моноклонального антитела против определенной мишени.

Что это дает? Это позволяет «натравить» Т-лимфоцит на нативный антиген (представленный без комплекса МНС), например, на рецептор В-лимфоцита специфичный против ауто-антигена.

Спокуха, сейчас станет понятнее. Исследователи из Пенсильвании решили опробовать свой метод на модели «обычной пузырчатки» — это такое аутоиммунное заболевание кожи, в основе которого лежит атака ауто-реактивных В-лимфоцитов против нормальной молекулы кожи и слизистых оболочек – desmoglein-3 (Dsg3).

Эта молекула отвечает за поддержание плотного контакта между кератиноцитами и эпителиальными клетками слизистой. Атака против нее аутоантителами, продуцированными аутореактивными В-лимфоцитами, приводит к разрушению эпителия и образованию пузырей и язв (картинок не будет, они некрасивые).

Антитело – это растворимая форма В-клеточного рецептора, расположенного на мембране В-клетки. Если ты помнишь – каждый зрелый В- и Т-лимфоцит имеет рецепторы и способен продуцировать антитела только против одной конкретной мишени. Например, против Dsg3. Значит, чтобы победить болезнь – не нужно вырубать все В-лимфоциты, нужно убить только те, что несут на своей мембране В-клеточный рецептор против Dsg3.

Исследователи взяли цитотоксический Т-лимфоцит и создали конструкцию CAR-T, в которой внешняя часть бывшего Т-клеточного рецептора была заменена на молекулу Dsg3, а внутренняя была изменена так, чтобы усилить цитотоксические способности.

Что получилось? Получился Т-лимфоцит-убийца, который подманивает ауто-реактивный В-лимфоцит как будто бы молекулой Dsg3. Гули-гули-гули, иди сюда.

В-лимфоцит своими рецепторами против Dsg3 связывается с химерической конструкцией измененного цитотоксического Т-лимфоцита, и далее Т-лимфоцит делает то, для чего он предназначен – убивает В-лимфоцит.

Схематично это выглядит вот так –

CAR-T

В экспериментах in vitro, полученный CAR-T успешно убивал В-лимфоциты против Dsg3, а нормальные B-лимфоциты не трогал. Далее ученые убедились, что их конструкция сохраняет способность убивать и тогда, когда вокруг ауто-реактивных В-лимфоцитов находятся их ауто-антитела против Dsg3, которые могут занимать свободные CAR-T конструкции. Видимо, валентностей хватает на всех.

Дальше они перенесли эксперимент на животных с моделью обычной пузырчатки. У животных, получивших лечение CAR-T, было значительно снижено количество ауто-реактивных В-лимфоцитов и ауто-антител против Dsg3, но, помимо этого, у них не образовывались пузыри.

пузырчатка

Нормальная гистология кожи в опытной группе и пузырь в группе контроля. Иллюстрация из статьи Christoph T. Ellebrecht и коллег в Science 10.1126/science.aaf6756 (2016).

Эти результаты выглядят многообещающими, но до клиники еще далеко. Теперь ученым нужно понять – сработает ли их конструкция в сложных тканях: лимфоузлах и костном мозге, то есть там, где аккумулируются ауто-реактивные клетки. Подождем новых результатов.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.