Поставить кровь на паузу

ингибиторы CDK

В клинических исследованиях появляется новая мишень – Cyclin D-Dependent Kinases 4 и 6 (CDK4/6), важный регулятор клеточного цикла. Несколько компаний разрабатывают ингибиторы CDK4/6 для лечения пациентов с различными опухолевыми заболеваниями, так как подавление этого регулятора замедляет или останавливает деление клетки.

Однако, мое внимание привлекла разработка небольшой американской биотехнологической компании G1 Therapeutics, придумавшей интересную нишу для одного из своих CDK4/6 ингибиторов.

Прежде, чем мы перейдем к их разработке, обсудим сначала, что такое клеточный цикл

Каждой клетке нашего организма предстоит пройти свой жизненный путь – от ее появления, через созревание и до деления или гибели. Некоторые клетки (например, некоторые клетки крови и костного мозга, эпителиальные клетки ЖКТ и кожи) делятся часто, а некоторые (например, клетки стромы органов) редко.

Но, в любом случае, чтобы эукариотическая клетка могла поделиться на две – ей нужно войти в клеточный цикл, то есть определенную последовательность событий, которые подготовят клетку к делению.

Этот клеточный цикл состоит из четырех основных фаз: G1, S, G2 и M.

клеточный цикл

Буква G означает Growth (рост) или Gap (интервал между митозом и синтезом); S – Synthesis, синтез; а М – Митоз, то есть собственно деление. Все, что не митоз, объединено общим термином Interphase (интерфаза).

Первая фаза после деления клетки – это G1. В эту фазу клетка увеличивает свои размеры и накапливает энергию и материю. Затем наступает фаза S, во время которой происходит репликация ДНК (то есть создание второй копии ДНК в той же клетке). Когда этот процесс закончен – начинается фаза G2, в ходе которой клетка продолжает расти и синтезировать белки, необходимые для митоза. Ну и, наконец, собственно, М-фаза, митоз, в результате которого клетка делится на две дочерних клетки.

Клетки, которым «не нужно» делиться – выходит из фазы G1 в особую фазу G0 (quescience; покоящаяся клетка), в которой она не готовится к делению, а просто выполняет свои функции.

Что такое Cyclin D-Dependent Kinases 4 и 6?

CDK4 и CDK6 – это ферменты, активируемые молекулами-циклинами (циклины типа D; D-type cyclines), образующими с CDK активные комплексы D-CDK4 и D-CDK6. Эти комплексы фосфорилируют и, таким образом, выключают молекулу Retinablastoma Protein (RP).

функции CDK

Иллюстрация из статьи в NEJM, 2016, 375, 20.

RP – это молекула, которая в своем активном состоянии задерживает фазу G1 клеточного цикла до тех пор, пока клетка не будет полностью готова к нормальной репликации ДНК. При некоторых онкологических заболеваниях этот белок (RP) мутирован и работает неправильно.

Так вот, комплексы D-CDK4 и D-CDK6 «выключают» RP, снижая ее роль в задержании клеточного цикла и подталкивая клетку вперед, к делению. Соответственно, если заблокировать действие CDK4 и CDK6, то они не смогут фосфорилировать RP, и этот белок останется в активном состоянии, и будет удерживать клетку в G1, мешая ей приступить к репликации ДНК и затем к делению.

Очевидно, что в случае борьбы с опухолевыми клетками, в которых стройный процесс клеточного деления скомкан и разрегулирован, подавление клеточного деления – это правильный выбор. Поэтому, сейчас несколько компаний, в том числе и G1 Therapeutics, разрабатывают несколько ингибиторов CDK4/6, и испытывают их в исследованиях I и II фазе в комбинации с различными конвенциональными и таргетными противоопухолевыми препаратами.

Однако, G1 Therapeutics, придумали еще одно показание для такого препарата.

Защитить костный мозг и кровь

Один из основных побочных эффектов конвенциональной цитотоксической химиотерапии и многих таргетных препаратов из класса ингибиторов тирозинкиназных рецепторов различных ростовых факторов, является подавление кроветворения в костном мозге.

Нормальный гематопоэз требует постоянного клеточного деления. Посколькe «химия» и некоторые таргетные препараты более всего воздействуют на активно-делящиеся клетки (таков их механизм действия), то вместе с опухолевыми клетками страдают и здоровые, для которых быстрое деление – это норма, а не патология.

Со стороны крови это проявляется глубокими цитопениями (нейтропениями, прежде всего). Их приходится компенсировать применением ростовых факторов (у них своя побочка, в том числе риск промотирования опухолевого роста) и переливаниями.

G1 Therapeutics придумали подавлять CDK4/6 на то время, пока пациент получает цитотоксическую терапию. Применение ингибиторов приводит к тому, что гематопоэтические стволовые становятся как бы на «паузу» в фазе G1. А в этой фазе их ДНК защищена от воздействия «химии».  Поэтому они не гибнут от воздействия цитотоксических лекарств.

Разработчики «подогнали» фармакокинетические свойства своего препарата (его исследовательской код – G1T28) таким образом, что этот ингибитор действует не дольше, чем применяемая цитотоксическая химиотерапия. В результате, после окончания курса «химии», G1T28 перестает действовать и «снимает костный мозг с паузы».

Сейчас идет два исследования I/II фазы с этим препаратом, поэтому еще рано говорить об эффективности. Первые данные появятся не раньше, чем через год.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.