CD28: рискованный шаг

терализумаб

Тут такое дело. Сегодня, просматривая новые клинические исследования для рубрики Радар, наткнулся на свежее исследование первой фазы российской биотехнологической компании ООО «ТераМАБ» (как я понимаю, это сколковский стартап) с препаратом Терализумаб (TAB08).

Терализумаб – это супер-агонистическое моноклональное антитело против молекулы CD28. Этот препарат не российской, а немецкой разработки, изобретенный в Университете Вюрцбурга, и у него есть история, о которой следует рассказать.

Для начала – что такое CD28?

На СЛИПАПС уже много статей про новомодный класс препаратов, именуемых «ингибиторами иммунных контрольных точек». Если ты следишь за нашим творчеством, то, возможно, уже можешь и сам рассказать своим друзьям, что это такое.

Если нет – напомню. В основе нашего адаптивного иммунитета, который позволяет нам выживать в среде, наполненной постоянно меняющимися вирусами и бактериями, лежит способность лимфоцитов специфично распознавать чертову уйму различных антигенов. Каждый лимфоцит способен распознавать какой-то один определенный антиген, а вся совокупность наших лимфоцитов – перекрывает все возможные антигены, на которые только способна природа.


О том, как это работает – читай в статье CAR-T


Для активации Т-лимфоцита (мы будем говорить о Т-клетках) нужно взаимодействие Т-клеточного рецептора (с его уникальной специфичностью) с пептидным фрагментом антигена, представленным на мембране антиген-презентирующей клетки в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC).

Однако, одного этого контакта недостаточно для активации Т-лимфоцита. Помимо него, нужны еще «вспомогательные контакты» между молекулами лимфоцита с одной стороны и антиген-презентирующей клеткой или клеткой-мишенью с другой.

Такие вспомогательные сигналы бывают ко-стимулирующие и ингибирующие. Результат (активация или подавление Т-лимфоцита) будет зависеть от того, каких сигналов больше. Ингибирующие сигналы называют «иммунные контрольные точки» — они защищают нас от аутоиммунных реакций. Ингибиторы иммунных контрольных точек подавляют эти сигналы, смещая баланс в сторону активации Т-лимфоцита. Такое нужно для того, чтобы помочь «уставшему» лимфоциту атаковать опухолевую клетку.


Про эти лекарства читай в статьях Ингибиторы PD-1 и Настоящий иммуномодулятор


Из ко-стимулирующих сигналов самый изученный – это пара CD28 на поверхности лимфоцита и CD80/86 на поверхности антиген-презентирующей клетки или клетки мишени.

Positive co-stimulation

Логично предположить, что, если подавление ингибиторов иммунных контрольных точек активирует лимфоциты, то схожего эффекта можно добиться и стимулируя рецептор CD28. Да, это логично. Но вот, до сих пор ни одного такого препарата на рынке не существует.

История Терализумаба

Литература про агонистические антитела против CD28 (это такие антитела, которые имитируют лиганд рецептора и активируют его) обрывается 2006 годом, и потом про них как-то мало что пишут.

А почему?

Как минимум однажды была предпринята попытка создать такой препарат. Придумали его в Университете Вюрцбурга (в Германии). Права на его разработку выкупила немецкая компания TeGenero Immuno Therapeutics AG. Первое клиническое исследование было проведено в 2006 году компанией Paraxel на здоровых добровольцах в Northwick hospital в Лондоне. Это исследование вошло в историю клинических исследований под названием «Elephant Men Drug Trial».

Участвовало шесть человек. Все они получили внутривенную инфузию терализумаба (тогда он назывался TGN1412), которая длилась от 3 до 6 минут. Участники получали препарат в дозе 0.1 мг на кг веса со скоростью 2 мг в минуту.

Через 60 минут после введения (в среднем) у пяти участников началась сильная головная боль. Еще через 17 минут (тоже в среднем) к ней присоединилась сильная боль в пояснице и тоже у всех. Далее у них у всех было беспокойство, тошнота, рвота и понос.

Через 4 часа после введения все стало еще хуже. Артериальное давление пошло вниз, развилась тахикардия, и появились признаки дыхательной недостаточности. К следующему утру все шестеро были в реанимации. Диагноз – полиорганная недостаточность.

К счастью никто не умер. Позже выяснилось – у них развился синдром высвобождения цитокинов (cytokine release syndrome), который мы знаем, как «цитокиновый шторм». Это то, что лежит в основе иммунопатогенеза сепсиса.


Подробнее про цитокиновый шторм и сепсис читай в статье Сепсис. Начало.


Кто виноват?

Результаты этого исследования привели к трем последствиям: во-первых, компания TeGenero Immuno Therapeutics AG прекратила свое существование, во-вторых, препарат TGN1412 пропал с радаров на 8 лет и в-третьих, ученые поняли, что их подвели доклинические исследования.

В экспериментах на мышах препарат проявил себя безопасно. В исследованиях на обезьянах тоже, хотя у одного животного было зарегистрировано временное увеличение лимфатических узлов. Ошибка заключалась в том, что производители неправильно пересчитали безопасную дозу при переходе в фазу клинического исследования. Они не учли, что биологический препарат может повести себя абсолютно непредсказуемо у другого биологического вида, то есть у человека.

Доза, введенная людям, оказалась слишком высокой для них и вызвала гиперактивацию иммунной системы, приведшую к мощному выбросу провоспалительных цитокинов и инфильтрации всех паренхиматозных органов лимфоцитами.

И что теперь?

А теперь права на этот препарат выкупила Германо-Российская компания «ТераМАБ» и планирует продолжить его разработку по двум показаниям: ревматоидный артрит и лимфомы. Они уже выполнили два исследования: одно на здоровых добровольцах и одно на пациентах с ревматоидным артритом, и, насколько я понял, обошлось без жертв и проблем.

На этот раз ученые работали очень аккуратно. Здоровые добровольцы получили дозы в 1,000 раз меньше, чем в 2006 году. Далее они постепенно увеличивали ее до рекомендованного уровня – в 20 раз меньше, чем в 2006.

Помимо этого, исследователи использовали персонализованный метод оценки рисков – они выделяли лимфоциты каждого добровольца и воздействовали на них в пробирке своим препаратом в возрастающих дозах, чтобы зафиксировать с какого уровня у этого человека возможен выброс цитокинов.

Новое исследование

15 ноября 2016 года начался набор пациентов с онкологическими заболеваниями поздних стадий в российское исследование Ib фазы TAB08-ONC-01, в котором снова будет исследоваться Терализумаб – в прошлой жизни TGN1412.

Что я думаю по этому поводу?

  1. Биологические лекарства, как правило, более эффективны и более опасны, чем обычные (конвенциональные) препараты, но за ними будущее. Их свойства будут улучшаться по мере развития науки. Шельмовать их просто так нельзя.
  2. Меня смущает, что ТераМАБ – это компания одного лекарства, хотя на Западе такие маленькие стартапы встречаются довольно часто. Но, все-таки, мне непонятно почему нельзя было начать с нескольких биоаналогов, а уже потом переходить на такие опасные и сложные препараты. Впрочем, генеральному директору виднее.
  3. Сегодня на рынке уже есть моноклональные антитела, у которых среди побочных эффектов в инструкции значится «цитокиновый шторм». Это, например, первое в мире биспецифическое анти-CD3/CD19 антитело Блинцито® (Блинатумомаб). Производитель решил проблему риска способом введения – это лекарство вводят при помощи непрерывной о-о-очень медленной 4-недельной инфузии под постоянным контролем и в условиях близости реанимации.
  4. То, что два исследования уже прошли успешно свидетельствует о том, что меры безопасности, принятые ТераМАБом, вероятно, сработали.

Каков вывод?

Агитировать против этого исследования я не буду. Я уже говорил, что нам нужно больше биотеха, и мне хочется верить, что у ТераМАБ есть будущее. Но и рекламировать это исследование тоже не стану, от греха подальше.

Самым правильным считаю – проинформировать аудиторию об истории Терализумаба и понадеяться на его более успешное будущее.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.