Обгон у финиша

Видимо, я ошибся, предсказав, что первым коммерческим препаратом на основе технологии CAR-T будет JCAR015 компании Juno Therapeutics. Их исследование опять на паузе из-за серьезной нейротоксичности препарата.

Как выяснилось на завершающейся сегодня ежегодной конференции American Society of Hematology (аналог ASCO, но для гематологов и онко-гематологов), первыми на рынок могут выйти два конкурента Juno – это Novartis с препаратом CTL019 (aka tisagenlecleucel-T) и Kite Pharmaceuticals  с Kte-C19 (axicabtagene ciloleucel).

CTL019 разрабатывается для лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной острой лимфобластной лейкемией. На ASH были представлены промежуточные результаты идущего исследования II фазы ELIANA (NCT02435849), которое сейчас включает пациентов с ОЛЛ в возрасте от 3 до 21 года в 26 медицинских центрах, расположенных в США, Австралии, Австрии, Бельгии, Канаде, Франции, Германии, Италии, Японии, Норвегии и Испании.

У всех участников этого исследования была диагностирована CD19+ В-клеточная ОЛЛ с вовлечением костного мозга (> 5% бластов), рефрактерная к предыдущему лечению или рецидивировавшая после него.

На ASH обсуждали результаты, полученные на 57 пациентах, включенных в исследование до марта 2016 года. 34 пациентам на тот момент была сделана одна внутривенная инфузия препарата, приготовленного из их собственных клеток. Средняя доза составила 2.9 х 106 клеток на килограмм массы тела.

У 83% пациентов был достигнут полный ответ (CR; complete response) или полный ответ с неполной гематологической коррекцией (CRi). Как и ожидалось, такой эффект получился не «бесплатно» — 79% участников испытали «цитокиновый шторм», включая

  • 27% — третьей степени
  • 27% — четвертой степени

44% пациентов потребовалась противоцитокиновая терапия плюс тоцилизумаб (моноклональное антитело против рецептора провоспалительного цитокина интерлейкин-6). 59% пациентов с «цитокиновым штормом» были помещены в реанимацию, 20% потребовалась искуственная вентиляция, 10% — диализ. Со всеми случаями «шторма» врачи успешно справились.

Другими побочными эффектами 3 и 4 степени были  фебрильная нейтропения, повышение билирубина, повышение АСТ, артериальная гипотензия. У 21% были нейропсихиатрические побочные эффекты, включая спутанное сознание, бред, энцефалопатию, ажитацию и судороги.

А вот отеков мозга не было ни одного. В итоге – от токсичности препарата никто не умер. С побочными эффектами специально подготовленным исследователям удалось справиться.

В итоге – очень значимая эффективность (82% полной ремиссии у такой популяции пациентов – это очень много) при сравнительно приемлемой (для сохранных пациентов) безопасности. Но это пока были промежуточные результаты. В следующем году, когда будут готовы все данные, Novartis будет подавать их в FDA для ускоренного рассмотрения.


Обратите внимание на то, что сложность препарата, деликатность его взаимодействия с иммунной системой и «свирепость» реакции иммунной системы на его применение создают дополнительное (помимо стоимости препарата) технологическое ограничение на применение таких лекарств.

Для того, чтобы вылечить пациента и не угробить его побочными эффектами – денег не достаточно, нужен еще коллектив врачей, натренированных на работу с новейшими биологическими иммунотропными лекарствами, имеющими «под рукой» возможности современной интенсивной терапии, вентиляции и диализа, а также «антицитокиновые препараты».

Все это возможно только в индустриально развитой и богатой стране. В бедных странах этот метод лечения широко внедрить не получится. Таким образом, нарастает биотехнологический разрыв между богатыми и бедными цивилизациями.


Kte-C19 разрабатывается для лечения пациентов с рефрактерной диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой (DLBCL), а также первичной медиастинальной В-лимфомой или трансформированной фолликулярной лимфомой. Сегодня на ASH должны быть доложены промежуточные результаты исследования II фазы ZUMA-1 (NCT02348216).

Это исследование сейчас набирает пациентов от 18 лет и старше с диагнозом DLBCL, у которых заболевание рефрактерно к предыдущей терапии, в том числе и к лечению анти-CD20 моноклональными антителами.

Набор идет в 22 медицинсках центрах в США.

101 участник прошел процедуру лейкофереза (извлечение из крови мононуклеарных клеток пациента) и затем через 17 дней (столько времени заняло изготовление CAR-T из клеток пациентов) получили одну инфузию клеток CAR-T в дозе 2 х 106 клеток на килограмм веса.

На ASH исследователи будут пока что обсуждать только результаты эффективности, полученные на 54 взрослых пациентах с DLBCL. Частота общего ответа (overall response rate) у этих пациентов составила 76%, включая 47% полного ответа (complete response) и 29% частичного ответа (partial response). 92% всех ответов развились в течение одного месяца после инфузии. 32% ответов сохранялись как минимум 3 месяца после инфузии.

Самыми частыми побочными эффектами 3 и 4 степени были нейтропения, анемия, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения и энцефалопатия. У 20% участников был «цитокиновый шторм» 3 степени и выше, у 29% — неврологические побочные эффекты. Про отеки мозга ничего не сообщается.

Эти результаты Kite Pharma уже подала в FDA, а в следующем году планирует подаваться в и Евросоюзе.

В 2017, судя по всему, мы увидим первые коммерческие CAR-T препараты. Как появятся новости – расскажу о них. Информации о том, сколько будут стоить эти лекарства – пока нет. Нашел только, что изготовление одной серии CAR-T (для одного пациента) обходится примерно в 20,000 долларов (себестоимость).

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.