CAR-T vs глиобластома

Сегодня NEJM вышел интересный клинический отчет о промежуточных результатах исследования I фазы на одном пациенте. Ученые и врачи из City of Hope Beckman Research Institute and Medical Center, расположенном в Калифорнии, рассказали об испытании конструкции CAR-T против антигена IL13Rα2, расположенном на поверхности клеток глиобластомы.


Перед тем, как читать дальше рекомендую ознакомиться со статьей CAR-T


До сих пор эту технологию использовали для экспериментального лечения пациентов с онкогематологическими заболеваниями, а солидными опухолями успешных исследований пока не было.

В исследование взяли пациента 50 лет с глиобластомой, расположенной в правой височной доле. Пациент сначала получил стандартную линию лечения, включившую удаление первичной опухоли, лучевую терапию и темолозоломид.

Через 6 месяцев по данным МРТ и ПЭТ-КТ был выявлен рецидив заболевания. В этот момент его и взяли в исследование с CAR-T. Пока из его лимфоцитов изготавливали клетки CAR-T против IL13Rα2, снабженные дополнительным ко-стимулирующим доменом 4-1BB (он же CD28) пациента забрали в другое исследование – NCT01975701, чтобы он не ждал, а продолжал лечиться другим экспериментальным препаратом (обычно такое запрещено, но тут этика важнее).

В другом исследовании пациент спрогрессировал прямо в ходе лечение, то есть заболевание оказалось рефрактерно к тому экспериментальному препарату (о нем я сейчас не рассказываю). После прогрессии его забрали обратно в исследование CAR-T и начали лечить уже готовыми клетками.

Лечение начали с шести еженедельных инфузий CAR-T клеток через специальный доступ прямо в область удаленной первичной опухоли в правой височно-затылочной области (на снимке T1).

CAR-T vs glioblastoma

Здесь и дальше иллюстрации из статьи Christine E. Brown et al., NEJM, 2016, 375, 2561-2569.

Как видно на снимке, в течение шести циклов лечения прогрессии заболевания в зоне Т1 не было, но появились два новых очага (далее на картинках T6 и T7), а имевшиеся к началу лечения очаги T4 и T5 продолжили рост. Также появился большой очаг в спинном мозге (T8).

Тогда исследователи решили, что им нужно модифицировать лечение и они установили катетер в правый боковой желудочек мозга (так препарат попадает в спинномозговую жидкость) и ввели туда еще 10 инфузий CAR-T клеток с интервалами в 1-3 недели между инфузиями.

В статье описаны клинические эффекты первого и второго этапов лечения через 298 дней после начала терапии. На момент начала участия в исследовании у пациента была высоко-агрессивная форма глиобластомы с признаками плохого прогноза, включая мультифокальное лептоменингиальное заболевание.

Степень экспрессии мишени лечения, IL13Rα2, был примерно одинаковым в первичной удаленной опухоли и во всех существующих вторичных очагах. Новые очаги, появившиеся в ходе первой стадии экспериментального лечения (внутриочаговое введение) тоже были генетически схожи с первичной опухолью.

После первых трех введения CAR-T внутрь правого бокового желудочка начались значительные изменения: все очаги (T4, T5, T6, T7 и T8) начали уменьшаться в размерах.

Кликабельно — 

После пятого внутрижелудочкового введения все очаги уменьшились на 70-100%, то есть некоторые пропали совсем. Еще через 5 введения пропали все очаги, и ни один не обнаруживался по данным МРТ и ПЭТ-КТ.

Со 108 по 284 дни лечения пациенту снизили дозу системного дексаметазона, в результате чего (а также в результате исчезновения очага в СМ) пациент вернулся к нормальной физической активности и образу жизни.

Длительность ремиссии составила 7.5 месяцев с начала введения CAR-T, но после 225 дня произошел первый рецидив: четыре новых очага в новых местах головного и спинного мозга. Ученые сейчас разбираются в причина рецидива и предполагают, что лечение отселектировало те клетки глиобластомы, у которых снижена экспрессия IL13Rα2, и они пошли в рост.

Вероятно, через некоторые время будут новости. Уже сейчас понятно, что у CAR-T есть важные ограничения в лечении пациентов с солидными опухолями. В этом исследовании ученые обнаруживали важный феномен: чем меньше благодаря лечению становились опухолевые очаги – тем хуже CAR-T клетки проникали в ликвор и к самим очагам.

Может быть, это связано с уменьшением количества антигена и, соответственно, снижением интенсивности рекрутинга лимфоцитов (этими процессами управляет не лекарство, а иммунная система), а может быть появились ауто-антитела против CAR-T.

В общем, есть что улучшать, но есть и к чему стремиться.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.