Анти-PCSK9 РНК

Современный образ жизни гражданина индустриальной-развитой страны, наполненный перееданием, высокоуглеводной диетой и низкой подвижностью, обеспечивает стабильный спрос на лекарства, предназначенные для профилактики главной причины смертности в современном мире – сердечно-сосудистых заболеваний, а точнее – сердечно-сосудистых событий (инфаркты, инсульты и другие родственные состояния, требующие неотложной медицинской помощи).

На этом фронте один из главных врагов – это «плохой холестерин», известный еще, как Липопротеин Низкой Плотности (ЛНП), имеющий привычку оседать на эндотелии сосудов и вызывать там воспаление, заканчивающееся формированием атеросклеротической бляшки, прорастающей соединительной тканью, нарушающей эластичность сосуда и перекрывающей его просвет.

Борьба с гиперхолистеринемией – это отдельное и весьма прибыльное направление современной медицины. Существует несколько основных классов препаратов, включая и новый класс моноклональных антител против фермента PCSK9, разрушающего рецепторы ЛНП, захватывающие «плохой холестерин» из крови в клетки печени для дальнейшего разрушения.

Первые препараты этого класса, Repatha® (Evolocumab) и Praluent® (Alirocumab) были успешно зарегистрированы FDA для лечения пациентов с семейной гиперхолистеринемией и атеросклерозом коронарных сосудов. Однако, их стоимость в примерно 14,000 долларов в год, сдерживает их движение на рынке. Третий препарат, Бокоцизумаб, провалился из-за низкой эффективности.

Пока антитела против PCSK9 буксуют, в американской биотехнологической компании The Medicines Company (совместно с Alnylam Pharmaceuticals) решили подойти к этой мишени с другой стороны.


Прежде чем идти дальше – прочти о том, что такое PCSK9 в статье Антитело против гиперхолистеринемии.


Итак, PCSK9 – это фермент, а фермент – это белок, а белок – это такая молекула, которая создается внутри клетки рибосомой по чертежам мРНК (матричной РНК). Вместо того, чтобы давить антителом готовый продукт – можно помешать клетке его синтезировать.

Для этого в The Medicines Company решили использовать синтетический аналог природного регулятора синтеза полипептидных цепей – small interfering RNA или siRNA. siRNA – это небольшие молекулы РНК, комплементарные матричной РНК, с которой рибосома считывает код для построения полипептидных цепей, из которых получаются белки (в нашем случае – белок PCSK9).

В организме есть масса способов регулировать этот процесс. Один из них – это активация комплекса RISC (RNA-induced silencing complex), который под воздействием siRNA, комплементарной мРНК, взаимодействует с мРНК и разрушает ее, прекращая, таким образом, синтез полипептида.

На это видео показана анимация этого процесса –

Если так вмешаться в синтез полипептида PCSK9, то его количество в клетке снизится, как и его совокупные эффекты: меньше рецепторов липопротеинов низкой плотности будет разрушено, а значит – они смогут захватить внутрь гепатоцита больше этих самых ЛНП, ограничив их вредное воздействие на эндотелий сосудов.

Разработчики синтезировали siRNA, комплементарную мРНК PCSK9 и снабдили ее участками, цепляющимися за рецепторы, расположенные преимущественно на гепатоцитах. Это для того, чтобы siRNA захватывалась не всеми клетками подряд, а главным образом гепатоцитами, которые и отвечают за захват ЛНП из крови.

Экспериментальный препарат называется – Inclisiran (ALN-PCSsc).  Его вводят подкожно, и он обладает длительностью стабильностью. В свежем номере NEJM были опубликованы результаты исследования I фазы ALN-PCSSC-001, собравшего первые клинические данные об эффективности и безопасности этой молекулы.

Исследование провели в двух специализированных центрах в Великобритании, специализирующихся на первых фазах – Richmond Pharmacology и Covance. За сбор и анализ клинической информации отвечали Covance и Alnylam Pharmaceuticals.

В исследовании участвовало 54 взрослых пациента с сывороточным уровнем ЛНП ≥ 100 мг/дЛ и тощаковым уровнем триглециридов < 400 мг/дЛ. Пациентам разрешалось применять статины, но при условии, что они оставались на стабильной дозе как минимум 30 дней до начала участия.

Пациентов рандомизировали в соотношении 3:1 на:

  • Inclisiran подкожно в разных дозах или
  • Плацебо подкожно

Поскольку это было исследование I фазы, то на первом месте идет безопасность препарата.

Безопасность

Все побочные эффекты были 1 или 2 степени, то есть легкие или средние. Никто из-за них не покинул исследование. Серьезных побочных эффектов (SAE) зарегистрировано не было.

Самыми частыми побочными эффектами были: кашель, боль в мышцах, назофарингит, головная боль, боль в пояснице и диарея. Эти побочные эффекты появились только после приема препарата (treatment-emergent adverse events), но это не означает, что они обязательно с ним связаны.

Первая часть исследования – однократное введение препарата.

Вторая часть – многократное введение.

Эффективность

В обеих частях исследования и на всех дозах препарата Inclisiran было зарегистрировано снижение уровней PCSK9 в сыворотке крови пациентов. К самому глубокому снижению (-74.5% по сравнению с baseline) привела доза в 300 мг при однократном введении и 500 мг при многократном (-81.5%).

Однократное введение –

В дозах 300-800 мг разница между плацебо и препаратом была статитистически значимой.

Многократное введение –

При многократном введении все режимы статистически значимо снижали PCSK9, по сравнению с плацебо. Теперь посмотрим на эффекты препарата на собственно патогенетическую мишень – Липопротеины Низкой Плотности (ЛНП) крови.

При однократном введении –

Статистически значимое снижение ЛНП было зарегистрировано на 84й день после введения препарата в дозах 100 мг и выше. Максимальное снижение (-50.6% по сравнению с baseline) получилось в дозе 500 мг. В дозах выше 100 мг эффект однократного введения держался минимум 180 дней.

При многократном введении –

При многократном введении статистически значимое снижение было зарегистрировано на 84й день после первой инъекции во всех группах, кроме группы «125 мг один раз в неделю в течение месяца». Самый глубокий эффект (-59.7%) получился в группе «300 мг один раз в месяц в течение двух месяцев».

Выводы

Это исследование дало нам первые данные о том, что Inclisiran может безопасно снизить уровни циркулирующих в крови PCSK9 и ЛНП, в том числе и у пациентов уже получающих лечение статинами.

Авторы статьи полагают, что одно введение препарата в правильной дозе может эффективно снижать ЛНП на период от 3 до 6 месяцев, что довольно удобно для пациентов и создает преимущества по сравнению с моноклональными антителами, которые нужно вводить 1-2 раза в месяц.

В связи с этим The Medicines Company запустило двойное-слепое плацебо-контролируемое исследование II фазы MDCO-PCS-15-01, которое уже более предметно изучает эффективность и безопасность разных режимов введения препарата Inclisiran у 480 пациентов с семейными гиперхолистеринемиями и атеросклерозом коронарных сосудов, которым не помогают стандартные лекарства против гиперхолистеринемии.

Набор в исследование II фазы уже завершен. Ждем публикацию.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.