Токсичность анти-PD1

Есть у нас на сайте статья «Ингибиторы PD-1». В ней я рассказал о самом известном ныне классе иммунотропных препаратов – ингибиторах иммунных контрольных точек. Дальше в тексте я их буду называть ингибиторы ИКТ.

Как я узнал, недавно российская биотехнологическая компания Биокад (о которой у нас тут тоже немало упоминаний) якобы сделала информационный вброс о разработке первого российского противоопухолевого препарата из класса ингибиторов PD-1. В результате нашу статью нашли и прочитали несколько тысяч человек, включая и пациентов с онкологическими заболеваниями, которые ищут для себя возможность получить такие препараты, например, в клинических исследованиях.

Заинтересовавшихся оказалось так много, что я немного испугался ответственности и решил разбавить энтузиазм от этого новомодного класса препаратов, а заодно провести экскурс по безопасности тем, кому они реально нужны.


Для начала прочтите о механизме действия ингибиторов ИКТ в статье Ингибиторы PD-1


На сегодня в мире зарегистрировано шесть таких препаратов:

  • Ервой® (Ипилимумаб)
  • Опдиво® (Ниволумаб)
  • Кейтруда® (Пембролизумаб)
  • Тецентрик® (Атезолизумаб)
  • Imfinzi® (Дурвалумаб)
  • Bavencio® (Авелумаб)

Ипилимумаб – это моноклональное антитело против CTLA-4, я рассказал о нем и его механизме действия в посте Настоящий иммуномодулятор. Остальные три лекарства действуют на мишени, связанные с  PD-1.

Эти препараты произвели своего рода революцию в эффективности лечения некоторых онкологических заболеваний, особенно меланомы, поэтому и такая шумиха вокруг них. Так, например, медианная продолжительность жизни при распространенной меланоме раньше была 11 месяцев, а теперь треть пациентов, получающих ниволумаб, живут дольше 5 лет. В онкологии такая разница в выживаемости – это как полет на Луну.

Однако, даже ингибиторы ИКТ помогают далеко не всем. Почему так – вопрос из категории «Персонализованная медицина». Мы о ней говорили и еще будем говорить, но сейчас я хочу рассказать о другом.

Ингибиторы ИКТ – это не только самый эффективный, но и один из самых опасных классов противоопухолевых препаратов. Опасных настолько, что они могут убить раньше, чем это сделает само заболевание.

В прошлом году на ежегодной конференции ASCO 2016 врачи обсудили токсичность этого класса препаратов и опубликовали довольно удобное и понятное коммюнике, адресованное онкологам и пациентам во всем мире. Я его перевел и слегка адаптировал.

Общие сведения о токсичности

Токсичность препаратов класса ИКТ прямо связано с их механизмом действия, то есть с усилением функции Т-лимфоцитов. Но лимфоциты – не единственные проводники токсических эффектов: кроме них свою лепту также вносят:

  • В-лимфоциты, секретирующие антитела против собственных молекул организма,
  • Гранулоциты, продуцирующие провоспалительные медиаторы и
  • Собственно провоспалительные цитокины и хемокины.

В большинстве случаев иммунно-токсические реакции (далее будем их сокращать, как ИТР) протекают относительно легко, но бывают и тяжелые, и даже угрожающие жизни. Практика показывает, что препараты против  PD-1 и PD-L1/L2 имеют меньшую токсичность, чем антитела против CTLA-4.

По данным исследований III фаз, частота токсических реакций 3 и 4 степени по шкале CTCAE у антител против PD-1 и PD-L1/L2 обычно составляет 7-12%, а у антител против CTLA-4 – 10-18%.

ИТР на анти-PD1 препаратах обычно развиваются в течение первых 12-18 недель после начала их приема. В большинстве случаев это непродолжительные реакции 1-2 степени по CTCAE, купируемые применением кортикостероидных препаратов.

Если комбинируются два ингибитора ИКТ, как, например, ипилимумаб с ниволумабом в одном из режимов лечения пациентов с меланомой, частота и выраженность ИТР возрастают.

Еще раз, ИТР – это иммуно-токсические реакции, а ИКТ – иммунные контрольные точки.

Самые частые ИТР включают:

  • Слабость
  • Лихорадку, озноб, реакции на инфузию
  • Зуд и сыпь
  • Диарею
  • Повышение печеночных ферментов (особенно при комбинировании препаратов)
  • Эндокринопатии
  • Воспаление гипофиза (гипофизит)
  • Воспаление щитовидной железы
  • Болезненность суставов

При более длительных курсах лечения к этим ИРТ добавляются такие:

  • Эписклерит и увеит (воспаление оболочек глаза)
  • Панкреатит
  • Нейропатии
  • Нефриты
  • Кардиомиопатии

Западные врачи с большим опытом использования ингибиторов ИКТ обращают внимание своих коллег на то, что токсичность этих препаратов часто сочетается с их высокой эффективностью. В итоге, иногда так случается в практике, что у пациента развивается хороший ответ опухоли на лечение, но сам пациент погибает от токсичности, например, от токсической кардиомиопатии.

Чтобы свести такие риски к минимуму американские эксперты рекомендуют проводить специальный ликбез для пациентов, который позволит им понять риски ИТР и научит распознавать самые ранние их симптомы.

В помощь самому пациенту и его близким

В США некоторые врачи снабжают своих пациентов, получающих препараты против CTLA-4 и PD-1, специальными карточками, на которых написано, какое лечение сейчас получает пациент, и какие ИТР могут у него развиться, с описанием их клинических и лабораторных показателей.

Пациентам рекомендовано всегда иметь эти карточки при себе и заранее рассказать о них своих близким и родным. Что это дает? В случае, если разовьется серьезная ИТР, и пациента увезут по скорой – врач приемного отделения увидит эту карту и не будет тратить время на догадки о том, в связи с чем развилась угрожающая жизни токсичность. И сразу начнет правильное лечение.

Начать лечение нужно как можно раньше, потому что «сорвавшаяся с цепи» иммунная система норовит повредить жизненно-важные органы: кишечник, легки и сердце. Эксперты ASCO подчеркивают, что повреждения могут быть необратимыми, и чтобы такое не случилось – нельзя тратить время на догадки, а нужно срочно предпринять правильные шаги. Этой цели и служат карточки и образование пациентов.

Мне кажется, что такие карточки можно использовать и в России. Главное – всегда их иметь при себе и, в случае чего, не забыть показать врачам скорой и приемного отделения больницы.

Врачебная тактика

Гайдлайнов по остановке эффектов ингибиторов ИКТ пока что нет даже в США, но есть боевой опыт. Первым делом, врач должен убедиться, что он имеет дело именно с ИТР, а не чем-то еще, а затем оценить степень токсической реакции.

В случае легких ИТР лечение препаратом (ингибитором ИКТ или их комбинацией), как правило, можно не прерывать. При средней тяжести имеет смысл задержать или пропустить дозу препарата (но не понижать саму дозу!) и назначить системные кортикостероиды (0.5–1.0 мг/кг/день преднизолона или эквивалента).

Когда симптомы ИТР проходят, и все параметры возвращаются к прежним значениям (не в норму, а к тем, что были до начала развития ИТР) – стероиды можно начинать снижать вплоть до отмены и одновременно можно возобновить лечение анти-PD1 препаратами.

Если возникла тяжелая ИТР – применение ингибитора ИКТ полностью прекращается, и врачи назначают системные стероиды в дозе 1-2 мг/кг/день.

Лечение ИТР в завивимости от их типа

  • Зуд или сыпь

При зуде или сыпи легкой степени достаточно применения антигистаминовых препаратов и стероидов в формах для накожного применения. Если элементы сыпи сливаются, то рекомендовано приостановить лечение ингибиторами ИКТ и рассмотреть необходимость назначения пероральных стероидов.

Если зуд или сыпь тяжелой степени – то нужно полностью прекратить лечение и назначить системные стероиды (как правило, внутривенные).

  • Диарея и колит

Это два самых важных вида токсичности в практике применения ингибиторов ИКТ. Их важность связана с риском перитонита, перфорации кишки и других опасных для жизни осложнений.

Пациентов нужно обучить немедленно докладывать врачу об изменениях особенностей стула (частота, консистенция и прочее). Врачи же должны быть готовы исключить инфекционные причины и, прежде всего, Clostridium difficile.

Далее следует определить признаки опасности: острая боль в животе, слизь и кровь в стуле, симптомы раздражения брюшины и перфорации кишки. Токсические колиты требуют госпитализации и внутривенной терапии, в том числе применения стероидов.

Если развился колит, то лечение зависит от индивидуальных особенностей. При колите легкой степени достаточно поддерживающей терапии и активного наблюдения. При средне-тяжелом варианте американцы предлагают несколько вариантов в зависимости от того, во сколько раз, по сравнению с моментом до того, как началась токсическая реакция, увеличилось количество стула в сутки:

  • Увеличилось менее, чем в 4 раза: лоперамид и будесонид
  • От четырех до <7 раз: 1 мг/кг преднизона
  • Более 7 раз или состояние рефрактерно к пероральным стероидам:
    • Госпитализация и внутривеный метилпреднизолон (1–2 мг/кг)
    • Колоноскопия и КТ
    • Возможно, инфликсимаб

После восстановления обычной функции кишечника стероиды нужно постепенно убрать.

  • Эндокринопатии и воспаление гипофиза

До начала курса лечения ингибиторами ИКТ пациентам нужно измерить тиреостимулирующий гормон. Отдельных тестов состояния гипофиза на до начала лечения проводить не нужно, кроме случаев, когда сразу есть подозрение на гипофизит по данным МРТ.

Если гипофизит проявляется головной болью, то помогут высокие дозы стероидов. Если функция щитовидной железы или гипофиза пострадала в результате ИТР, то повреждения могут быть необратимыми. Есть, однако, данные, что если в случае острого гипофизита немедленно начать давать высокие дозы стероидов, то можно сохранить функцию гипофиза.

Лечение пациентов с эндокринопатиями начинается с гормонозаместительной терапии: левотироксин при дефиците функции щитовидной железы и низкодозовый гидрокортизон –  при дисфункции гипофиза.

  • Пневмонит

Это осложнение чаще бывает при лечении препаратами против PD-1, чем теми, что действуют против CTLA-4. Врачам принципиально важно уметь быстро определять это угрожающее жизни состояние по клиническим и радиологическим признакам.

Первыми симптомами могут быть кашель, ощущение нехватки воздуха. Иногда его могут перепутать с прогрессией основного заболевания в легкие, то есть с метастазами.

Если пневмонит определяется только рентгенологически, а клинических симптомов нет, то лечение ИКТ можно продолжить, но за пациентами требуется пристальное наблюдение.

  • Гепатотоксичность

Состояние печени необходимо проверять перед каждым введением ингибитора ИКТ. Небольшие увеличения уровней печеночных ферментов не требуют вмешательства, но за ними нужно следить.

Если ферменты в 2.5-5.0 раз выше верхней границы нормы или билирубин в 1.5-3.0 раза выше верхней границы нормы – то лечение нужно приостановить. Если ферменты и билирубин идут еще выше – придется лечение полностью прекратить и начать вводит системные стероиды.


Ну, и наконец, системное применение стероидных препаратов – это тоже весьма не безобидная мера. Врачи должны быть готовы отслеживать атипичные инфекции, компрессионные переломы и другие побочные эффекты длительного применения таких препаратов.

Вопросы и замечания оставляйте в комментариях.


Новые посты проще всего отслеживать по анонсам в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.

6 комментариев

по хронологии
по рейтингу сначала новые по хронологии
1

А с чего вы взяли, что от биокада был вброс? Просто, если это так - то это не в их интересах. Не логично.

2

Собственно, время покажет, вброс это или нет. От наших с вами мнений ничего не зависит.

Автор3

Вброс - в том смысле, что что-то такое опубликовали про российский анти-PD1 препарат. Народ пошел смотреть, что это такое и вышел на наш пост.

4

А почему вброс нелогичен? Люба, Вы зря негативно реагируете на слово "вброс". По довольно устоявшейся терминологии, вброс - это искуственное создание большого количества упоминаний одной и той же новости (у Ашманова, например, много про это). У каждой фармкомпании есть внутренняя или внешняя PR служба. Она работает с прессой, имеет график публикаций и т.д. То есть создает инфоповоды несколько искусственно. Но это вряд ли можно считать негативным явлением, так как компании необходимо, чтобы о ней знали.

5
Александр

Спасибо, за исчерпывающую информацию.
У меня небольшая корректировка: Опдиво® (Ниволумаб) зарегистрирован также, для лечения пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи.
Спасибо за вашу простветительскую работу, с удовольствием читаю каждый пост.

Автор6

Точно! Спасибо, исправил