Боковой амиотрофический склероз

боковой амиотрофический склероз

Английский физик-теоретик Стивен Хокинг стал широко известен, как популяризатор науки благодаря своей книге «Краткая история времени. От большого взрыва до черных дыр».

Менее популярна информация о том, что, будучи гениальным человеком, Хокинг болен неизлечимым медленно прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием – боковым амиотрофическим склерозом (далее БАС). И лишь мало кому известно, что он один из немногих людей страдающих БАС, у которых состояние со временем стабилизировалось, а выживаемость превысила среднестатистические 3-5 лет на 52 года.

Случай профессора Хокинга поразителен, а его самого называют экстраординарным, исключительным, либо же попросту удачливым. Объяснить это явление выдающимся неврологам мира пока что не удалось. Одни утверждают, что у Хокинга манифестирует чрезвычайно редкая форма медленно прогрессирующего БАС, другие объясняют факт его столь длительной жизни всесторонним уходом и новейшими методиками поддержания жизни как таковой и ее качества, третьи же вовсе ищут подоплеку на его ментальном, психологическом уровне.

Ведь, всем известно, что Стивен Хокинг человек не только феноменального ума, но и неунывающего, позитивного нрава. Очевидно в этой ситуации одно – БАС невероятно интересное, непредсказуемое и изменчивое заболевание.

И так что же такое БАС и какова его краткая история?

Если Стивену Хокингу удалось «кратко описать» историю такого масштабного явления, как время. То в этой статье я постараюсь кратко описать это не менее масштабное заболевание.

Боковой амиотрофический склероз, или же болезнь моторных нейронов. Также известны эпонимы, такие как Болезнь Шарко (по фамилии француза Жана-Мартена Шарко, впервые описавшего БАС), а  в англоязычных странах широко используется эпоним Болезнь Лу Герига (по фамилии американской бейсбольной легенды, чья карьера оборвалась в связи с манифестацией данного недуга).

БАС является специфическим прогрессирующим дегенеративным заболеванием центральной нервной системы, при котором происходит поражение моторной коры головного мозга, ядер черепных нервов, передних рогов спинного мозга, то есть верхних и нижних двигательных нейронов, что приводит к параличам и последующей атрофии мышц.

В большинстве стран мира темпы развития БАС неизвестны. Достоверно можно сказать лишь то, что заболеванию подвержены все социальные группы общества и представители всех рас. В Европе эта болезнь поражает около 2.2 человек на 100 тысяч населения в год. В США — более чем 1.9 на 100 тысяч. Тем не менее, БАС классифицируется как редкое, а в англоязычной литературе орфанное («сиротское») заболевание.

Исследование было впервые описано еще в 1869 году, но до сих пор, у нас нет эффективного средства для его лечения. Почему так?

Возможно, что разработке потенциального лекарства мешает ограниченная «целевая аудитория», что упирается в возможную убыточность его разработки. Однако, разработка и внедрение орфанных препаратов является вопросом политического уровня. И в большинстве стран мира правительство оказывает всестороннюю поддержку в изучении патогенеза заболевания, и в разработке  средств для его лечения.

Тем не менее, в этиологии и патогенезе болезни моторных нейронов слишком много пробелов для того, чтобы можно было эффективно и безопасно вести с ним борьбу.  Мы видим, лишь яркую клиническую картину не зная ее истоков, и  на этом аспекте все-таки не будем останавливаться, так как она довольно подробно описана в литературе.

Что же сейчас известно о причинах возникновения БАС? Я намеренно избегаю формулировки «достоверно известно». Так как, практически все ресурсы, сообщающие ту или иную информацию касательно данного вопроса,  изобилуют выражениями «как полагают», «возможно», «есть основания считать» и так далее, без особой конкретики.

Итак, около 5-10% случаев БАС напрямую связаны с различными генетическими нарушениями. Одними из таких  нарушений, являются различные варианты генетической мутации  гена SOD1, расположенного на 21-й хромосоме и кодирующего фермент супероксиддисмутазу (SOD).

Этот фермент представляет собой мощный антиоксидант, который защищает организм от повреждений, вызванных высокореактогенными молекулами – свободными радикалами, которые генерируются в митохондриях в процессе нормального метаболизма.

Дефект гена SOD1 и, как следствие, возникновение мутантного фермента супероксиддисмутазы может привести к его гипофункции и падению антиоксидантной защиты клеток, накоплению свободных радикалов и их токсического воздействия на мотонейроны.

Но и, само по себе, накопление мутантного фермента в клетке приводит к непосредственному повреждению клеточных органелл (митохондрий и протеасом), денатурации шаперонов (функциональных белков клетки восстанавливающих правильную третичную и четвертичную структуру  других белков клетки).

Другими мутациями, связанными с возникновением БАС, являются мутации гена UBQLN2, который кодирует выработку фермента убиквитин 2 (ubiquilin 2) в клетке, контролирующего, вместе с другими белками этого семейства, различные воздействия на белки-мишени — их протеолитическую деградацию,  внутриклеточную локализацию, активность, регуляцию белок-белковых взаимодействий.

Как и в первом случае с мутацией гена SOD 1, мутация гена  UBQLN2 приводит к избыточному накоплению мутантного белка-фермента убиквитина 2 преимущественно в нижних спинномозговых и верхних кортикоспинальных мотонейронах.

Такие же накопления мутантных белков возникают у пациентов без UBQLN2 и SOD1 мутаций, но с более редкими мутациями в других генах, например TDP-43 (кодирует транзактивный ДНК-связывающий белок массой 43 кДа) и C9ORF72 (кодирует белок с интересным названием «chromosome 9 open reading frame 72» — хромосома 9 открытая в рамках считывания 72).

Еще одной возможной причиной возникновения БАС, как нейродегенеративного заболевания является черепно-мозговая травма. Причем, если от умеренной и тяжелой травм риск развития мотонейронной болезни неясен и сомнителен, то множество легких черепно-мозговых травм с незначительным временным промежутком  значительно увеличивает риск возникновения не только БАС, но и других нейродегенеративных заболеваний.

Впервые об этом стало известно в 1994 году, когда Национальный институт по охране труда и промышленной гигиене США сообщил о несущественном росте заболеваний нервной системы из-за четырех случаев БАС среди игроков Национальной футбольной лиги (НФЛ). Тогда решили, что это всего лишь досадная случайность и ничего не было предпринято. Через 18 лет, в 2012 году было проведено еще одно исследование, где подтвердилось увеличение заболеваемости БАС футбольных игроков НФЛ.

Примечательно, что эта неоднозначная ситуация нашла отображение в художественном фильме «Защитник» 2015 года (Concussion).

Cуществует еще множество потенциальных факторов возникновения БАС, большинство из которых ничем не обоснованы. Среди них употребление наркотиков,  воздействие токсинов окружающей среды, спортивная диета обогащенная продуктами с аминокислотами, имеющими разветвленные боковые цепи (BCAA), воздействие электромагнитного поля, электрическая травма, воздействие ряда химических соединений (пестицидов и др.).

Логично предположить, что в основе болезни моторных нейронов лежит их гибель. Но что происходит с ними до часа икс и почему это происходит — очередная загадка, которую и предстоит разгадать ученым нынешнего, а может и будущих поколений. Как уже говорилось выше в телах и аксонах мотонейронов  в процессе прогрессии заболевания накапливаются мутантные продукты – БАС-ассоциированные белки, что являются следствием нарушенной деградации внутриклеточных белков, оказывающих непосредственный повреждающий эффект.

Также, на сегодняшний день одной из убедительнейших теорий объясняющей механизм дегенерации двигательных нейронов является теория глутаматной эксайтотоксичности. Если максимально упростить этот новомодный научный термин, то суть такова: в цереброспинальной жидкости пациентов страдающих БАС возникает избыток нейротрансмиттера глутамата и  дисфункция его РНК-транспортера.

Избыточное количество глутамата, обладающего преимущественно возбуждающим действием, его связь с рецепторами на мембране мотонейронов, способствует значительному повышению содержания внутриклеточного кальция, запуская кальциевый механизм повреждения клетки. Убедительно, не правда ли?

Кроме того, что данная теория подтверждается обнаружением более высоких показателей содержания глутамата в сыворотке крови и спинномозговой жидкости у пациентов с БАС по сравнению со здоровыми людьми.

Также этот патогенетический механизм является единственной точкой приложения для воздействия фармацевтических препаратов, а именно единственного (на сегодняшний день) препарата достоверно замедляющего прогрессирование БАС, путем снижения токсической концентрации глутамата.

Препарат Рилузол (Riluzole, Rilutek) в таблетках и Теглутик (Teglutik) в жидкой форме, для пациентов с расстройством глотания выпускается компанией  Sanofi Pharmaceuticals and Martindale Pharma с 1995 года.

Как и вселенная, после большого взрывы продолжает расширяться, так и этот чудо-препарат продолжает использоваться у подавляющего большинства пациентов с БАС с 1995 года до сегодняшнего дня.

Он позволяет увеличить выживаемость больных от двух до трех месяцев, преимущественно за счет замедления прогрессирования дыхательной недостаточности и отдаления того момента, когда потребуется интубация трахеи, а в отдельных случаях трахеостомия и искусственная вентиляция легких.

Помимо этого, ряд  исследований показали, что Рилузол обладает свойствами антидепрессанта и транквилизатора и может иметь клиническое применение в терапии генерализованных  тревожных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства  и резистентной депрессии.

Эти его свойства особенно важны, так как неотъемлемым спутником БАС является тяжелая, неуклонно прогрессирующая депрессия. Однако, замедляя прогрессирование заболевания, Рилузол все же не предотвращает вовлечение в патологический процесс все новых и новых мотонейронов и, тем более, не восстанавливает уже погибшие нервные клетки. Таким образом, являясь   единственным средством патогенетической терапии БАС, он  не дает оптимистичных прогнозов.

Время от времени компании предпринимают попытки разработать препараты или методы, если не для полного излечения, то хотя бы для остановки прогрессии. Одной из таких попыток в 2013 году было  изучение  серийной транскраниальной магнитной стимуляции пациентов с БАС, но испытания были признаны «небольшими и плохо спланированными» и,  таким образом, безопасность метода и его эффективность выяснить не удалось.

Недавно в 2016 году была попытка исследования клеточной терапии БАС, путем интраспинальной имплантации стволовых клеток, и по результатам исследования она была признана безопасной и эффективной.

Однако, независимое  Кокрейновское сообщество (Cochrane Collaboration) отрицает эффективность данного метода из-за недостатка доказательств. В различные периоды изучались множество патогенетических и симптоматических средств среди разных групп препаратов, среди них ламотриджин, декстрометорфан, габапентин, ВСАА (препараты на основе аминокислот с разветвленными боковыми цепями), витамин Е, ацетилцистеин, селегилин, амантадин, циклофосфамид, различные нейротрофические факторы, креатин и другие. Однако,  достоверных доказательств их эффективности по-прежнему нет.

В 2015 году в Японии и США для лечения пациентов с БАС был одобрен препарат Эдаравон (Edaravon,  Радикат, Радикут, Radicat, Radicut), который  выпускается   Mitsubishi Pharma в Японии и индийской  Edinburgh Pharmaceuticals под торговым названием Arone.

Препарат обладает нейропротекторным и ноотропным действием и изначально зарекомендовал себя, как средство неврологической реабилитации после острой ишемии головного мозга и последующего инфаркта головного мозга.

Однако, его мощный антиоксидантный эффект и, как следствие, защита нейронов от воздействия свободных радикалов и предотвращения их апоптоза, а также защита нейрорецепторов, преимущественно стриатума и черной субстанции, от дофаминэргической эксайтотоксичности, позволило использовать его в качестве терапии пациентов с БАС. Тем не менее, данный препарат не одобрен в странах Европы и постсоветского пространства.

И наконец, одним из самых последних исследований с целью поиска эффективного средства терапии орфанных заболеваний, в частности БАС, является исследование ингибитора тирозинкиназы Маситиниба (Masivet® в Евросоюзе и Kinavet® в США).

Маситиниб широко использовался в лечении мастоцитом у животных, в частности у собак. Однако, последняя информация о механизме его действия делает этот препарат перспективным для лечения человеческих онкологических и нейродегенеративных заболеваний, в том числе и БАС.

Дело в том, что основными точками приложения его действия является ингибирование рецептора фактора роста тучных и стволовых клеток (белковая тирозинкиназа Kit или кластер дифференциации 117, CD117),  который является продуктом гена Kit, а также ингибирование тромбоцитарного и фибробластного факторов роста рецепторов. Благодаря своей ингибирующей активности на тучных клетках и последующему торможению воспалительного процесса он может быть эффективным против симптомов воспалительных и ЦНС-ассоциированных заболеваний, в том числе БАС.

Маситиниб изучается в исследованиях с ревматологическими и аутоиммунными заболеваниями, включая ревматоидный артрит, псориаз, бронхиальную астму, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера и БАС. Суммарно в 2015-2016 годах компания AB Science проводила 25 исследований данного препарата.

В конце  2017 года AB Science объявила, что Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) приняли условное заявление о  разрешении на продажу  Маситиниба для лечения БАС. О чем стало известно, после проведения двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования 2/3 фазы AB10015, в котором сравнивали эффективность и безопасность Маситиниба в сочетании с рилузолом, по сравнению с плацебо в сочетании с рилузолом, для лечения БАС.

По результатам этого исследования был доказан значительный нейропротекторный эффект Маситиниба, вероятно благодаря его воздействию на клетки микроокружения мотонейронов (так называемую микроглию). Эти данные были опубликованы в докладе “Post-paralysis tyrosine kinase inhibitor with masitinib abrogates neuroinflammation and slows disease progression in inherited amyotrophic lateral sclerosis” в Journal of Neuroinflammation.

На основании тех же результатов комитетом ЕМА по Редким Лекарственным Препаратам (Committee for Orphan Medicinal Products (COMP)), Маситиниб был обозначен как орфанный препарат. Согласно пресс-релизу, окончательное решение EMA о регистрации Маситиниба для лечения БАС должно быть обнародовано во второй половине 2017 года.

Гарантии того, что Маситиниб панацея для пациентов с БАС — нет. Но, что если, эта, пока еще, совершенно призрачная надежда станет абсолютной реальностью для нынешних и будущих «Хокингов»?


Новые посты проще всего отслеживать по анонсам в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.