Блинатумомаб против химиотерапии

В новом выпуске NEJM вышла статья с результатами исследования III фазы 00103311 (ака NCT02013167), спонсированным компанией Amgen. Целью этого исследования стало сравнение эффективности и безопасности биспецифического антитела Блинатумомаб (Блинцито®) против стандартной химиотерапии у взрослых пациентов с рецидивировавшим или рефрактерном острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ).

Блинатумомаб уже зарегистрирован в США (в 2014 году) и в Евросоюзе (в 2015) для лечения пациентов с ОЛЛ, но решение было принято по результатам исследования II фазы (в рамках упрощенной схемы).

Теперь же были опубликованы результаты сравнительного исследования III фазы, сравнившего блинатумомаб против стандартных режимов химиотерапии, применяемых для лечения взрослых пациентов, спрогрессировавших после или во время первой линии лечения.

Современные режимы химиотерапии (remission induction regimens) позволяют добиться полной ремиссии у 80-95% пациентов с ОЛЛ, и у 30-50% это ремиссия длится долго. Тем не менее, у большинства пациентов рано или поздно развивается рецидив. У пациентов с рецидивом или у тех, у кого заболевание изначально оказалось рефрактерном к лечению, частота выхода в ремиссию уже меньше – 18-44% на стандартных режимах химиотерапии (salvage therapy), и период этой ремиссии короче.

Главной целью лечения таких пациентов – добиться такой ремиссии, чтобы суметь подготовить пациента к пересадке стволовых клеток костного мозга. Для этого и предназначен блинатумомаб.

Более 90% всех клеток ОЛЛ несут на своих мембранах мишень CD19. Блинатумомаб (Блинцито®) – это биспецифическое антитело, позволяющее направить действие цитотоксических Т-лимфоцитов против CD19+ клеток. Блинатумомаб прикрепляется одной рукой к молекуле CD19, а другой к молекуле CD3 на поверхности Т-клетки.


Подробнее об этом лекарстве и его механизме действия читай в статье Блинатумомаб


В исследовании 00103311 участвовали  405 пациентов, набор которых шел в 101 медицинском центре в США, Австралии, Австрии, Бельгии, Болгарии, Канаде, Чехии, Франции, Германии, Греции, Ирландии, Израиле, Италии, Корее, Мексике, Польше, России, Испании, Тайване, Турции и Великобритании с января 2014 по сентябрь 2015.

Основные критерии включения в исследование были такие:

  • Ph-негативный пре-В-клеточный ОЛЛ плюс что-то одно:
    • Рефрактерные к первичному режиму индукции ремиссии или
    • Рефрактерные к терапии спасения (salvage therapy) или
    • Первый нелеченный рецидив с продолжительность ремиссии < 12 месяцев или
    • Второй или более поздний нелеченный рецидив или
    • Рецидив после аллогенной трансплантации стволовых клеток
  • Содержание бластов в костном мозге > 5%
  • ECOG 0-2
  • Взрослые пациенты

На baseline у пациентов были такие характеристики –

Участников рандомизировали в соотношении 2:1 в группу блинатумомаба или стандартной химиотерапии.

Блинатумомаб назначали по схеме:

  • 9 мкг в день в течение первой недели первого цикла индукции ремисси, затем
  • 28 мкг в день до окончания курса лечения

Курс состоял из постоянной 4-недельной инфузии, после которой следовал 2-недельный отдых. После достижения ремиссии пациенты получали курс лечения для ее поддержания (maintenance regimen) – 4-недельная инфузия блинатумомаба каждые 12 недель периода ремиссии.

Пациенты из контрольной группы получали один из 4 режимов (по выбору исследователя):

  • Флударабин + Высокодозный цитозин-арабинозид (High Dose Ara-C) + КСФ +/- антрациклин
  • Режим на основе High Dose Ara-C
  • Режим на основе высокодозного метотрексата
  • Режим на основе клофарабина

Критерием полной ремиссией было снижение бластов костного мозга до уровня менее 5% с одновременным отсутствием всяких признаков заболевания. Дополнительным критерием полной ремиссии (ПР) был уровень восстановления периферической крови (hematologic recovery):

  • ПР с полным восстановлением: тромбоциты > 100,000 /мкл и АЧН > 1,000 /мкл
  • ПР с частичным восстановлением: тромбоциты > 50,000 /мкл и АЧН > 500 /мкл
  • ПР с неполным восстановлением: тромбоциты > 100,000 /мкл или АЧН > 1,000 /мкл

АЧН = абсолютное число нейтрофилов.

Эффективность

Медианная общая выживаемость (median overall survival) в группе блинатумомаба составила 7.7 месяцев против 4.0 в группе контроля.

Ответ на 12-недельный курс лечения выглядел так:

  • ПР с полным восстановлением: 34% на блинатумомабе против 16% в группе химиотерапии
  • ПР со всеми типами восстановления : 44% против 25%, соответственно

Разница между группами во всех случаях – статистически значимая.

Токсичность

Побочные эффекты были зарегистрированы у 99% на блинатумомабе и 99% пациентов из группы контроля. Серьезные побочные эффекты: 62% против 45% соответственно.

Среди серьезных побочных эффектов 19% в группе блинатумомаба и 17% в контрольной группы оказались фатальными. Причины летальной токсичности были такие:

  • Сепсис
  • Септический шок
  • Полиорганная недостаточность
  • Дыхательная недостаточность и
  • Бактеремия

Исследователи сочли, что 3% таких случаев были связаны с приемом блинатумомаба и 7% — с приемом химиотерапии, а остальные – с течением заболевания и сопутствующими проблемами.

Эти результаты были представлены на European Hematology Association в июне 2016 –

Пока что это самое большое клиническое исследование, продемонстрировавшее разницу в эффективности и безопасности между Блинатумомабом и стандартной химиотерапией у взрослых пациентов с Ph-отрицательным ОЛЛ.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.