PD1 – это только начало

комбинации ингибиторов PD-1

На днях в Бостоне завершилась третья ежегодная конференция ICI Boston, посвященная исключительно вопросам ингибиторов иммунных контрольных точек (Immune Checkpoint Inhibitors).

То, что началось с двух мишеней, CTLA-4 и PD-1, превращается в огромное и и одно из самых быстроразвивающихся направлений медицины. Сегодня в мире идет около 1,000 клинических исследований с ингибиторами иммунных контрольных точек (иИКТ).


О том, какую революцию в медицине произвели первые представители этого нового класса лекарств читай в статьях Настоящий иммуномодулятор, Ингибиторы PD-1 и Токсичность PD-1.


В этом посте я расскажу о том, как будет эволюционировать класс ингибиторов иммунных контрольных точек, и как это отразится на практической медицине.

Пока ипилимумаб, ниволумаб, пембролизумаб и атезолизумаб пробирались сквозь клинические исследования и входили в практику лечения пациентов с некоторым онкологическими заболеваниями, ученые накопили данные о том, что эффективность ингибиторов ИКТ можно повысить, если научиться их правильно комбинировать (друг с другом и с другими лекарствами).

Первой успешной комбинацией иИКТ стал дуплет Ипилимумаб + Ниволумаб, одобренный для лечения пациентов с меланомой, по результатам исследования CheckMate-069, показавшего, что комбинация дает 2-летнюю выживаемость в 63.8%, в то время, как монотерапия – в 53.6%.

Как именно получился синергетический эффект неизвестно, но одна из гипотез выглядит так:

  • Подавление CTLA-4 ипилимумабом стимулирует активность и пролиферацию Т-клеток
  • Активированные Т-клетки мигрируют в опухолевое микроокружение
  • Это сопровождается выбросом интереферона-γ

CTLA-4

  • Повышение уровня интереферона-γ и инфильтрация опухоли Т-клетками вызывает повышение экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках
  • Блокирование PD-1 ниволумабом не дает опухолевым клеткам подавить активность мигрировавших в опухоль лимфоцитов, в результате чего их цитотоксическая функция сохраняется дольше

PD-1

Возможность синергизма сподвигла ученых и компании искать другие комбинации, и выбор уже не ограничивается PD-1, PD-L1/L2 и CTLA-4. На сегодняшний день в исследованиях фигурируют новые мишени.

Ко-стимуляторы (co-stimulatory checkpoints)

  • ICOS
  • GITR
  • OX40
  • 4-1BB
  • CD27

Ингибиторы

  • LAG-3
  • TIM-3
  • VISTA
  • A2AR
  • TIGIT
  • IDO

Пока из этого списка я затрагивал в постах лишь OX40 – в радарной статье Анти-OX40, остальными мишенями займусь позже.

Комбинируя препараты против этих мишеней исследователи хотят решить несколько задач:

  • Инфильтрировать опухоль Т-клетками и поддерживать их активность «на месте». Для этого подходит комбинация анти-PD1 c анти-CTLA-4, а также с активаторами рецепторов цитокинов, с онколитическими вирусами, с агонистами Toll-like рецепторов, c анти-IDO, с ингибиторами макрофагов и с препаратами таргетной терапии.
  • Увеличить пул специфических Т-клеток. Для этого иИКТ можно комбинировать с вакцинами, модифицированными аутологичными Т-клетками и CAR-T конструктами.
  • Усилить распознавание антигенов-мишеней. Комбинации иИКТ с агонистами стимулятора генов интерферона (STING) или с препаратами интерферона

Примеры комбинаций из идущих и завершившихся исследований:

  • Ипилимумаб + ингибиторы IDO (e.g. indoximod)
  • Ипилимумаб + T-VEC (ГМ герпес-вирус)
  • Ипилимумаб + интерферон
  • Ипилимумаб + ингибитор деацетилазы гистонов
  • Ниволумаб + антитело против CD137
  • Ниволумаб + антитело против TRAIL-R2
  • Ниволумаб + антитело против LAG-3
  • Пембролизумаб + ингибитор IDO
  • Пембролизумаб + T-VEC
  • Пембролизумаб + ингибиторы BRAF/MEK
  • Пембролизумаю + интерферон
  • Пембролизумаб + ингибитор JACK/STAT
  • Атезолизумаб + ингибиторы BRAF/MEK
  • Дурвалумаб + ингибиторы BRAF/MEK

Некоторые полагают, что в ближайшие годы в исследованиях будут преобладать комбинации препаратов против PD-1 с экспериментальными антителами против ИКТ (как ко-стимуляторов, так и ингибиторов), а также с таргетными химиотерапевтическими препаратами.

Препятствием на пути этого тренда выступает (и будет выступать) высокая токсичность таких препаратов, особенно при их комбинированном применении. Подробнее об этом читайте в статье Токсичность PD-1.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.