Выманить из берлоги

костный мозг

Интересный препарат разрабатывает небольшая израильская биотехнологическая компания BioLineRx. Исследовательский код препарата – BL-8040. Сейчас он проходит вторую фазу клинический испытаний.

Это низкомолекулярный антагонист хемокинового рецептора CXCR4, предназначенный для лечения пациентов с острым миелобластным лейкозом и некоторыми другими онкогематологическими заболеваниями.

Мое внимание он привлек своим механизмом действия. Доклинические исследования показали, что BL-8040 обладает собственным про-апоптотическим эффектом на лейкемические клетки, но его идея его применения заключается не в этом. Главная задача BL-8040 – выманить злокачественные бластные из костного мозга пациента в периферическую кровь.

В статьях Клеткин дом, Стареющий макрофаг, В объективе время и других я рассказывал о том, какую роль играет микроокружение клетки (строма ткани, эпителиальные клетки, иммунные клетки, физические и химические свойства в ткани и т.п.) играет в ее судьбе, характере и поведении.

Организм человека – это не набор индивидуальных молекул и клеток, а сложная динамическая система, в которой все взаимосвязано. Эти взаимосвязи работают как в здоровье, так и в болезни.

Бывает так, что ткань создает недружелюбное микроокружение для опухолевой клетки, а бывает так, что благоприятное. Это много от чего зависит, например от возраста. Такое благоприятное микроокружение создает своеобразные ниши для выживания, микроэволюции и размножения опухолевых клеток. А еще такие ниши защищают эти клетки от воздействия лекарств.

В случае с ОМЛ такой нишей выступает костный мозг. Тот самый костный мозг, который в норме отвечает за хранение и размножение гематопоэтических стволовых клеток. Костный мозг – это дом стволовых клеток, в том числе и лейкемических стволовых клеток (LSC).

Выживание этих LSC после проведения химиотерапии опосредуюет последующие рецидивы. Почему они выживают? Многие исследования показали, что это связано с тем, что костный мозг защищает спрятавшиеся там LSC-клетки от химиотерапии.

Эта защита осуществляется благодаря молекулярному взаимодействию между лейкемическими клетками и клетками костномозговой ниши, прежде всего, мезенхимальными стволовыми клетками, остеобластами, остеокластами, эндотелиоцитами и макрофагами.

ниша костного мозга

Клетки ниши снабжают LSC-клетки факторами, необходимыми для их выживания. На сегодняшний день самыми изучеными механизмами такой помощи являются:

  • CXCL12-CXCR4. Контакт SDF-1α на мембранах клеток ниши и хемокинового рецептора CXCR4 на мембране LSC-клеток. У этого взаимодействия два важных эффекта. Во-первых, оно защищает лейкемические стволовые клетки от апоптоза, а во-вторых, оно удерживает их в костно-мозговой нише, не давая выходить в периферическую кровь
  • Wnt/β-catenin. Этот сигнальный путь, работающий в клетках костномозговой ниши, помогает LSC-клеткам возобновлять свой пул. Это означает, что когда стволовая клетка делится – одна из двух получившхся клеток становится дифференцированным эффектором, а вторая – опять стволовой клеткой. Кроме того, как я понял, этот путь также способствует превращению стволовых клеток  ниши в LSC-клетки
  • VCAM/VLA-4/NF-κB. Еще один важный сигнальный путь, гиперактивация которого помогает LSC-клеткам переживать стрессы, в том числе воздействие цитотоксических веществ. Источником сигналов этого пути в нише являются мезенхимальные стволовые клетки
  • PI3K/AKT/mTOR. Еще один механизм сопротивления апоптозу и, как следствие, химиотерапии. Его активирует прямой контакт между мезенхмимальными стволовыми клетками и LSC-клетками

Еще одним важным условием выживание лейкемических стволовых клеток и сопротивления воздействию цитотоксической химиотерапии является гипоксическое микроокружение костномозговой ниши.


О свойствах гипоксического микроокружения читай в статье Прощай, плоская биология


Помимо того, что я рассказал в той статье, есть данные, что индуцируемые гипоксией факторы, в частности HIF-1α и HIF-1β, стабилизируют ось CXCL12-CXCR4, усиливая хоуминг LSC-клеток в костный мозг и удержание их там.

Ученые из BioLineRx (не только они, конечно) придумали воздействовать на механизм CXCL12-CXCR4, с тем, чтобы подавить его активность и, таким образом, стимулировать выход LCS-клеток из костно-мозговой ниши в периферическую кровь.

В периферической крови эти клетки защищены от химиотерапии значительно слабее. Таким образом, комбинируя BL-8040 со стандартными химиотерапевтическими режимами для индукции ремиссии, они планируют повысить эффективность лечения и снизить или отсрочить наступление рецидивов.

В первом квартале 2016 года BioLineRx завершил исследование IIA фазы, в котором испытал свой препарат у пациентов с рецидивирующим-рефрактерным ОМЛ. Исследование было проведено в шести крупных центрах в США и еще пяти в Израиле.

В сентябре 2016 года они представили результаты этого исследования на SOHO 2016, а в декабре – на ASH 2016. В этом исследовании BL-8040 комбинировали с цитарабином. На третий день лечения у пациентов брали пункции костного мозга и образцы периферической крови и оценивали состояние LSC-клеток.

Применение ингибитора CXCR4 приводило к быстрой мобилизации LSC-клеток из костного мозга в периферическую кровь. Через два дня лечения количество LSC-клеток в костном мозге уменьшилось на 23%. Мобилизация здоровых клеток была меньше в 3.4 раза, что говорит о специфическом действии антагониста CXCR4.

Также наметился и клинический тренд – мобилизация LSC-клеток была значительно выше у тех, пациентов, кого это лечение вывело в полную или частичную ремиссию (responders).

Это не единственное исследование с препаратом BL-8040. Сейчас идет еще одно исследование – IIB фаза в Германии, с пациентами с ОМЛ, кто находится в ремиссии. Идея исследования – посмотреть сможет ли BL-8040 продлить ремиссию (консолидировать ответ). Результаты этого исследования ожидаются в 2019 году.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.