Болезнь Крона

Болезнь Крона

На днях получил задание от руководства подготовить к выходу из отпуска материал о современном понимании болезни Крона, методов диагностики и лечения. Вот, русская версия готова.

Завтра переведу ее для своих буржуинов на английский, а вам предоставляю возможность уже сегодня урвать для себя полезную и свежую информацию. Так сказать, в рамках классовой солидарности.

Пост подготовлен по рекомендациям European Crohn and Colitis Organization (далее – ECCO) от 2016 года, а также материалам сайта medscape.com от января 2017 года. Свежее этого, вроде бы, ничего нет. Последние американские рекомендации датированы 2014 годом, а новые пока не вышли.

Если вы интересуетесь вопросом, то наверняка знаете такое словосочетание – воспалительные заболевания кишечника (ВЗК). Это наш перевод с английского inflammatory bowel disease (IBD). Фактически, это группа из двух близких по патогенезу и, возможно, этиологии заболеваний: болезни Крона (далее – БК) и язвенного колита.

О язвенном колите поговорим отдельно, но пока нужно запомнить, что он поражает только толстую кишку, тогда как болезнь Крона – любой отдел пищеварительного тракта.

Частота поражения отделов ЖКТ при болезни Крона, по данным Medscape, выглядит так:

  • 45% — подвздошная и ободочная кишка
  • 30% — тонкая кишка
  • 20% — только ободочная
  • 5% — гастродуоденальный отдел или только перианальная область

Причина БК, как это обычно бывает с аутоиммунными заболеваниями, неизвестна. Ученые обнаружили много предрасполагающих факторов (генетических, микробиомных, внешних, психосоциальных и прочих), но ни один из них не позволяет смоделировать заболевание в эксперименте.

ECCO выделяет такие факторы риска:

  • Курение
  • Семейный анамнез
  • Инфекционный гастроэнтерит увеличивает риск БК в следующем за ним году в 4 раза
  • Частый прием НПВС

Два последних фактора повышают относительный риск, но абсолютный риск остается низким.

Что происходит в ткани?

В основе заболевания лежит Т-клеточное воспаление в слизистой ЖКТ, поддерживаемое дисбалансом провоспалительных и противовоспалительных молекул, прежде всего, цитокинов, конечно.


О том, как Т-лимфоциты накапливаются в стенке кишки, и к чему это приводит

вы можете прочитать в статьях Анти-интегрин и Анти-TNF: ЖКТ.


Формирование воспалительного очага начинается с накопления иммунных клеток вокруг крипт слизистой кишки. Затем в поверхностных слоях слизистой начинается изъязвление. Потом воспалительные клетки мигрируют в более глубокие слои, образуя гранулемы.

Эти гранулемы пронизывают всю слизистую кишки и выходят за ее пределы в брыжейку и регионарные лимфатические узлы. Одновременно, нейтрофилы мигрируют в крипты, в результаты чего в них формируются абсцессы, и крипты атрофируются, сиречь происходит очаговая атрофия слизистой.

Эта очаговость вообще характерна для БК – при эндоскопии и гистологическом исследовании можно увидеть, что очаги инфильтрации, язв и атрофии чередуются с участками нормальной слизистой.

Процессы эти протекают вяло и хронически с постепенным прогрессированием и периодами ремиссий и рецидивов на фоне проводимого лечения. Западные стандарты диагностики и лечения позволяют пациентам поддерживать сносное качество жизни и серьезно снижают риски смерти от БК.

Прогноз

Одним из существенных факторов качества жизни и работоспособности людей с БК является необходимость выполнения хирургических операций, смысл которых заключается в лечении осложнений заболевания или удаления сегментов пищеварительного тракта, рефрактерных к консервативному лечению.

Вероятность того, что потребуется операция, составляет:

Прогностически самой неприятной формой БК является заболевание проксимальных отделов тонкой кишки, а самой благоприятной – острое заболевание терминального отдела подвздошной, которую часто обнаруживают во время лапаротомической операции по поводу подозрения на аппендицит.

Симптомы и диагностика

Первые симптомы заболевания, о которых пациент рассказывает врачу, включают боль в животе (80% пациентов), потерю веса (60%) и хроническую диарею (дольше шести недель подряд), кровь и слизь в стуле (40-50%), а также чувство недомогания/дискомфорта, анорексию и небольшую лихорадку.

Золотого стандарта диагностики не существует. Сегодня диагноз подтверждают по наличию комбинации клинических признаков и эндоскопических, гистологических, радиологических и биохимических критериев. Генетические и серологические исследования в рутинной практике не используются.

В 5% случаев в течение первого года диагноз меняют с БК на язвенный колит, так как клиническая картина этих двух заболеваний может быть идентичной, а разница, как я уже говорил, только анатомическая.

Клинически врачи оценивают признаки острого и хронического воспаления, анемии, обезвоживания, мальабсорбции и признаков, свидетельствующих о нехватке питательных веществ в организме.

Первичное лабораторное обследование должно включать:

  • С-реактивный белок
  • Клинический анализ крови с формулой
  • Фекальный кальпротектин
  • СОЭ
  • Микробиологическое исследование стула, особенно с прицелом на Clostridium difficile.

В крови пациента с БК врач часто можно выявить анемию и тромбоцитоз, а С-реактивный белок, как правило, коррелирует с активностью заболевания.

Далее ECCO рекомендует илеоколоноскопию с биопсией из терминального отдела подвздошной кишки (нижний отдел тонкой кишки) и всех отделов толстой с целью гистологического исследования материала.

Для надежного гистологического диагноза рекомендовано взять минимум две биопсии из пяти участков слизистой толстой кишки (включая прямую кишку), а также из подвздошной кишки. На сегодняшний день, как считают эксперты ECCO, достаточно окраски гематоксилин-эозином.

Независимо от результатов гистологического исследования толстой кишки, после него рекомендовано изучить и тонкую кишку тоже. Нужно ли исследовать верхние отделы ЖКТ – пока на этот счет консенсуса нет.

Эндоскопический признак БК – это островковое распространение воспаления на слизистой кишки. Это значит, что очаги воспаления чередуются с зонами нормальной слизистой. Язвы при БК, как правило, вытянуты в продольном направлении.

Микроскопические проявления:

  • Хроническое местное воспаление
  • Островковое хроническое воспаление
  • Иррегулярность крипт
  • Гранулемы

Анатомическими критериями тяжести болезни Крона служат:

  • Глубокие язвы, распространяющиеся на мышечный слой
  • Неглубокие язвы, занимающие более трети сегмента кишки
  • Отслоение слизистой оболочки

Не-эндоскопические методы исследования

После эндоскопии ECCO рекомендует провести дополнительные визуализирующие исследования. Это позволяет обнаружить заболевание в стенке кишки и за ее пределами, а также оценить состояние брыжейки.

Рекомендованные методы включают:

  • Компьютерно-томографическая энтерография
  • МРТ энтерография
  • Трансабдоминальное УЗИ

ECCO подчеркивает, что все три метода в своей диагностическорй ценности являются комплементарными эндоскопическому исследованию и должны дополнять его, а не заменять.

КТ и МРТ позволяют оценить активность заболевания и его распространенность посредством оценки толщины стенки кишки и увеличенного накопления контраста. Выраженность этих изменений плюс наличие отека и язв позволяет установить степень тяжести заболевания. У молодых пациентов лучше использовать МРТ, чтобы снизить радиологическую нагрузку, особенно при серии повторных исследований.

При КТ и МРТ исследовании тонкой кишки необходимо использовать пероральный контраст для того, чтобы увеличить ее просвет и растянуть стенки. Контраст лучше вводить через специальную трубку прямо в тонкую кишку. Это упрощает растяжение ее стенок и облегчает диагностику. Процедура называется энтероклизис.

Для улучшения специфичности и чувствительности трансабдоминального УЗИ и Допплер УЗИ рекомендовано использовать контраст. Метод позволяет хорошо визуализировать илеоцекальный отдел, сигмоидную кишку, а также восходящий и нисходящий отделы толстой, прежде всего, на предмет толщины стенки кишки. По данным исследований, чувствительность этого метода при диагностике БК в этих отделах составляет 75-94%, а специфичность 67-100%.

Капсульная эндоскопия

Это хороший метод для оценки состояния слизистой тонкой кишки. Недавний мета-анализ показал, что капсульная эндоскопия тонкой кишки в своей диагностической ценности не уступает  push-энтероскопии, илеоколоноскопии, SBFT (это контрастная рентгеноскопия), балонной энтероскопии, CT-энтероклизису и МРТ.

Противопоказанием для этого метода служат стриктуры и обструкции в любых отделах ЖКТ, а также нарушение глотания. Капсульные эндоскопы второго поколения набирают диагностическую ценность и при изучении слизистой толстой кишки, но пока они рекомендованы только для тех пациентов, кто не может или не хочет выполнить обычную илеоколоноскопию.

Главный побочный эффект капсульной эндоскопии – это застревание капсулы, которое может потребовать хирургического вмешательство. Риск составляет 13% у пациентов с подтвержденным диагнозом БК и только 1.6% у пациентов с подозрением на БК.

Классификация и прогностические критерии

Результаты проведенных клинических, лабораторных и инструментальных исследований позволяют врачу классифицировать заболевание по типу, тяжести и активности, составить прогноз и выбрать наиболее подходящее лечение.

БК классифицируют:

  • По фенотипу (Монреальское обновление Венской классификации)
  • По активности (по шкале CDAI)
  • По ответу на стероиды: зависимое или рефрактерное

Группы по Монреальскому обновлению:

классификация болезни Крона

Локализация БК может в течение многих лет не меняться, а вот характер заболевания меняется. Пациентам свойственно прогрессировать от В1 к В2 и В3.

Эксперты ECCO выделяют факторы, которые увеличивают риск «инвалидизирующего» заболевания:

  • Возраст при первичном диагнозе < 40 лет
  • Необходимость использовать стероиды в качестве первой линии
  • Наличие перианального заболевания (абсцесс, трещина)

Наличие двух признаков в 84% случаев совпадало с развитием инвалидизирующего заболевания в течение следующих пяти лет. Три признака – 91%.

Инвалидизирующее заболевание означало: необходимость назначить более двух курсов стероидных препаратов, госпитализация, необходимость назначить иммуномодуляторы, необходимость выполнить хирургическое вмешательство в течение 5 лет.

Лечение

Для составления плана лечения нужно знать локализацию, активность и особенности заболевания (стриктуры, язвы, прободения и т.п.). Оценка активности обязательно требует объективных методов диагностики.

Это требование аргументировано результатами исследования SONIC, показавшего, что эффект у лечения был выше у тех пациентов, у кого активность заболевания была подтверждена по эндоскопическим признакам, а не только по клиническим.

Также важно помнить про плацебо эффект, который у  пациентов с легким заболеванием, достигал в исследованиях 18%, то есть такой процент пациентов входил в ремиссию на плацебо.

Теперь разберем лечебные рекомендации ECCO по анатомическим критериям –

лечение болезни Крона

С каких препаратов начинать – конвенциональных или биологических?

Принимая это решение врач должен держать в голове два важных аспекта:

  • Нужно, как можно скорее, вывести человека в ремиссию
  • Когда ремиссия будет достигнута – ее нужно как-то поддержать

Этой логике соответствует подход Step Up, то есть от «простых» конвенциональных препаратов к более токсичным и более эффективным биологическим. Обратная тактика, Top Down, лучше подходит в качестве первой линии лечения у пациентов с активным тяжелым заболеванием.

Исследование Step Up/Top Down показало на 133 пациентах, что первая линия биологическими препаратами у пациентов с активной БК, которые ранее не получали лечения стероидами, анти-метаболитами и инфликсимабом, более эффективно выводит их в ремиссию, чем конвенциональная терапия – 60% против 36%.

Однако, при Top Down есть риск, что конвенциональные препараты не «удержат» ремиссию, а после рецидива – останется не очень много опций биологического лечения, в том числе из-за токсичности.

Рекоммендация ECCO – это accelerated Step Up, то есть быстрый переход от конвенциональных препаратов к биологическим, если заболевание не вышло в ремиссию за определенный срок.

Как удержать ремиссию?

Самая простая интервенция – бросить курить. Эксперты ECCO подчеркивают, что курение увеличивает зависимость пациентов с БК от стероидов, иммуноподавляющих препаратов и повышает риск необходимости оперативного вмешательство. Рекомендованы активные программы для избавления от этой зависимости.

При выборе препаратов для профилактики рецидивов врач учитывает несколько факторов:

  • Как заболевание впервые манифестировало
  • Как часто случаются обострения и как тяжело они протекают
  • Какие анатомические структуры вовлечены
  • Как пациент отвечал на предыдущее лечение

Общие принципы выбора режима консолидации (т.е. удержания) ремиссии выглядят так:

  • При локализованном заболевании, если ремиссия развилась в ответ на стероиды, то для консолидации используют тиопурин или метотрексат. Иногда на этом этапе можно обойтись и без лекарств
  • Если развился рецидив локализованного заболевания, можно назначить азацитидин
  • При распространенном заболевании ремиссию рекомендовано удерживать тиопуринами. Если заболевание до ремиссии протекало тяжело и активно или были плохие прогностические признаки, то для консолидации можно использовать анти-TNF препараты
  • Консолидацию у стероид-зависимых пациентов можно проводить при помощи тиопуринов или метотрексата или анти-TNF препаратов. В некоторых случаях имеет смысл хирургическое вмешательство
  • Если при консолидации тиопуринами развился рецидив – нужно проверить комплаентность пациента (то есть то, как он выполняет все назначения врача) и, возможно, увеличить дозу. При необходимости можно поменять тиопурины на метотрексат или анти-TNF препараты. Также рекомендовано подумать насчет операции.
  • Если пациента в ремиссию вывели анти-TNF препаратами, то их же и рекомендовано использовать для консолидации. Если ведолизумабом – то его же использовать и для поддержания ремиссии.
  • Если при консолидации анти-TNF препаратом развился рецидив, то сначала нужно попытаться увеличить дозу или сократить интервал между введениями. Если не помогает – нужно заменить анти-TNF препарат на другой из этой же группы. В такой ситуации также рекомендовано проверить сыворотку пациента на наличие нейтрализующих антител против препарата, на которой развился рецидив.

Еще один, весьма важный с экономической и медицинской точек зрения, вопрос: а как долго нужно принимать биологические лекарства, чтобы рецидивов не было?

Согласно результатам исследований, у трети пациентов новый рецидив развивается через 12 месяцев после отмены биологического препарата, у половины пациентов – через несколько лет. Как правило, хорошее состояние слизистой по данным эндоскопии, предсказывает отсутствие клинического рецидива. Если после рецидива возобновить лечение тем же биологическим лекарством, то в 80% случаев пациент опять выйдет в ремиссию.

Эффективность групп препаратов

  • Аминосалицилаты. Мета-анализы клинических исследований показали, что препараты этой группы не эффективнее плацебо в лечении пациентов с БК.
  • Антибиотики и антимикотические препараты. Эффективность антибиотиков не доказана при БК, и их применяют только при септических осложнениях. Антимикотические препараты не рекомендованы.
  • Стероиды. Два больших исследования доказали эффективность стероидов в качестве первой линии терапии. Сегодня препарат выбора – будесонид. Следует, однако, учесть, что стероиды эффективны в индукции ремиссии, но не эффективны в ее поддержке. Поэтому, прежде, чем начать первую линию стероидами, нужно сразу запланировать, как вы будете удерживать достигнутую ремиссию.
  • Тиопурины. Препараты этого класса, азацитилин (AZA) и меркаптопурин (MP) эксперты ECCO рекоммендуют применять только в комбинации с основным лечением или для того, чтобы обеспечить «уход» пациентов со стероидов. Их собственный эффект развивается слишком медленно, чтобы рекомендовать их в качестве монотерапии для достижения ремиссии.
  • Метотрексат. Тот же комментарий, что и к тиопуринам.
  • Иммуномодуляторы (циклоспорин А и такролимус). На сегодняшний день нет результатов контролируемых клинических исследований (все существующие данные пришли только из неконтролируемых исследований), которые бы доказали эффективность этих препаратов при их самостоятельном применении. Рекомендованы в качестве вспомогательных средств.
  • Анти-TNF препараты (инфликсимаб, адалимумаб и цертолизумаб). Эксперты ECCO пишут, что эффективность всех анти-TNF препаратов в лечении пациентов с БК в просвете ЖКТ примерно одинакова, поэтому выбор зависит от профиля безопасность, удобства применения у конкретного пациента и финансирования.
  • Анти-адгезины (натализумаб, ведолизумаб). Натализумаб в Европе используется редко из-за его риска прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Ведолизумаб позволял в исследованиях достичь ремиссии в 15% случаев на 6 й неделе и 27% на 10й неделе у пациентов, которым не помогли анти-TNF препараты.

Анти-интерлейкиновые препараты. Устекинумаб (единственный в этом классе, одобренный FDA для лечения пациентов с БК) доказал эффективность в индукции ремиссии у пациентов с активной БК. Подробнее об этом читайте в статье Стелара против болезни Крона.

Перспективные разработки

На сегодняшний день есть три наиболее перспективных класса препаратов против болезни Крона:

По мере того, как будут выходить публикации результатов исследований с этими препаратами – будем их обсуждать. Также, вероятно, можно ожидать, что устекинумабу тоже придется пододвинуться и поделиться местом с другими антителами против интерлейкина-12/23.

Комментарии по пищевым добавкам

  • Препараты Омега-3, судя по результатам мета-анализов, не обладают эффективностью против болезни Крона ни для индукции, ни для консолидации ремиссии.
  • Пробиотики. Не существует качественных данных о том, что хоть какие-нибудь пробиотики эффективны для лечения пациентов с БК.

На этом пока все. Потом, возможно, буду обновлять этот пост. Если есть вопросы или замечания – оставляйте их в комментариях. Не забывайте подписываться на новости в наших группах Вконтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.