CheckMate-142

Позавчера FDA расширило список одобренных показаний для ингибитора иммунных контрольных точек, моноклонального антитела против PD-1, препарата Ниволумаб (Опдиво®). Новым показанием стал распространенный или метастатический колоректальный рак с мутациями microsatellite instability-high (MSI-H) или mismatch repair deficient (dMMR).

Решение было принято по результатам исследования II фазы CheckMate-142 (NCT02060188). В этом исследовании участвуют 31 медицинский центр в восьми странах: Австралии, Бельгии, Франции, Ирландии, Италии, Испании и США.

За период с 12 марта 2014 года по 16 марта 2016 (за два года, значит) в исследовании были включены 74 пациента с MSI-H/dMMR метастатическим колоректальным раком.

Что такое MSI-H/dMMR?

Есть в клетке такой гомеостатический механизм – DNA mismatch repair (MMR). Он обнаруживает ошибки, возникающие при репликации ДНК (вставки лишних нуклеотидов, пропуски нужных и создание ошибочных пар) и исправляет их.

Работа этого механизма сложна и не до конца изучена, но понятно, что он играет важную роль в поддержании способности клетки сопротивляться мутациям, которые являются главной движущей силы роста и развития опухоли.

Однако, сам механизм MMR тоже может подвергаться изменениям, и в нем самом могут возникать дефекты. Это характерно для некоторых опухолей, включая колоректальный рак. Статус с поврежденным механизмом MMR называется dMMR или deficient MMR.

Нарушение функций MMR вызывает нестабильность генома клетки, то есть более высокую ее склонность к образованию мутаций в геноме. Такое состояние называется Microsatellite Instability-High или MSI-H. Согласно  разным публикациям, от 5 до 15% колоректальных опухолей имеют MSI-H.

Проблема с MSI-H заключается в том, что пациенты с этим состоянием хуже отвечают на конвенциональную химиотерапию, чем пациенты, у которых система MMR работает нормально. Прогноз и выживаемость у них тоже хуже.

Антигенная вариабельность опухоли

Однако, у MSI-H есть особенность, логически проистекающая из самого нарушения, и ученые придумали, как использовать ее против самой опухоли. Дело в том, что клетка, склонная к мутациям, чаще производит новые антигены, доселе неизвестные иммунной системе хозяина, чем клетка со стабильным геномом.

Исследования показали, что для опухолей с MSI-H характерна более высокая инфильтрация их тканей натуральными киллерами и цитотоксическими лимфоцитами. Это значит, что иммунная система видит вновь появляющиеся антигены и реагирует на них.

Однако, если так, то почему прогноз при MSI-H хуже? Ведь иммунная система должна активнее бороться против таких клеток. К сожалению, не так всё просто. Иммунные клетки действительную активнее инфильтрируют такие ткани, но опухоль мешает им выполнять свои функции, смещая из в сторону анэргии, в том числе благодаря задействованию механизмов иммунных контрольных точек.


Подробнее об этом читайте в статьях Настоящий иммуномодулятор и Ингибиторы PD-1


До недавнего времени пациентов с MSI-H колоректальным раком лечили так же, как и пациентов со стабильным геномом. Но ситуация изменилась в начале августа.

В исследовании CheckMate-142 компания BMS решила использовать препарат против PD-L1, то есть против одной из иммунных контрольных точек, для того, чтобы сместить баланс иммунных реакций в опухоли в сторону активации лимфоцитов и их атаки на опухолевые клетки, экспрессирующие все новые и новые антигены.

Что получилось?

В исследование брали тех пациентов, у кого заболевание спрогрессивало во время или после как минимум одной предыдущей линии паллиативной химиотерапии, включая флюоропиримидины и оксалиплатин или иринотекан (это стандарт первой линии).

В рамках исследования пациенты получали ниволумаб в дозе 3 мг/кг внутривенно, каждые две недели, до прогрессии заболевания, токсичности, отзыва согласия или окончания исследования.

На момент начала исследования:

  • Средний возраст участников составил 52.5 лет
  • 59% составили мужчины
  • 54% успели уже получить не менее трех(!) предыдущих линий лечения
  • Флюоропиримиды и оксалиплатин получили 96-99% участников
  • Ингибиторы VEGF получили 77%
  • Иринотекан – 74%
  • Ингибиторы EGFR – 42%

Эффективность:

Объективный ответ на лечение (всегда частичный) был получен у 31% пациентов (по оценке исследователей и локальных лабораторий). Еще у 38% заболевание стабилизировалось и перестало прогрессировать.

Таким образом, у 69% получилось достичь контроля заболевания. Во всех случаях контроль длился не меньше 12 недель. У 8 пациентов ответ длится (на момент составления статьи) уже больше года.

Предварительные данные по выживаемости:

  • Медианная безрецидивная выживаемость составила 14.3 месяца
  • 12-месячная выживаемость – 73%

Эффективность лечения не зависела от уровня экспрессии PD-L1 в ткани опухоли.

Токсичность

Побочные эффекты были зарегистрированы у 99% участников, включая:

  • 39% — токсичность первой и второй степени
  • 41% — токсичность третьей степени
  • 5% пациентов погибли от побочных эффектов (во всех случаях – не связанных с препаратом)

У 70% пациентов побочные эффекты были связаны с лекарством, включая 20% токсических реакций третьей и четвертой степени. 7% участников вышли из исследования из-за побочных эффектов, включая повышение АЛТ, колит, язва 12п-кишки, острая почечная недостаточность и стоматит.

У 12% были зарегистрированы серьезные побочные эффекты, связанные с лекарством:

  • Недостаточность надпочечников
  • Повышение АЛТ
  • Колит
  • Диарея
  • Гастрит
  • Стоматит
  • Острая почечная недостаточность
  • Боль
  • Артрит

На сегодняшний день CheckMate-142 – это самое большое исследование, изучившее эффективность ингибитора ИКТ у пациентов с dMMR/MSI-H метастатическим колоректальным раком. NCCN внесло ниволумаб в свои рекомендации по лечению пациентов в качестве второй или третьей линии паллиативной терапии (категория 2А).

Доктор Michael J. Overman (слева на заглавной фотографии) из University of Texas MD Anderson Cancer Center, который докладывал результаты этого исследования на 2017 Gastrointestinal Cancers Symposium, полагает, что ниволумаб станет новым стандартом лечения пациентов с MSI-H колоректальным раком в США.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.