STRUCTURE

остеопороз

Продолжаю рассказывать о моноклональном антителе для лечения остеопороза и профилактике переломов у постменопаузальных женщин – Ромосозумабе, права на который принадлежат сейчас компании Amgen Inc.

В прошлый раз речь у нас шла о результатах исследования FRAME, в котором ромосозумаб снизил риск переломов позвонков на 73%, по сравнению с плацебо, и значительно повысил минеральную плотность костной ткани (МПКТ). В том же посте, на который я дал ссылку, рассказано о механизме действия ромосозумаба.

А сегодня поговорим о результатах исследования нового исследования с этим антителом – STRUCTURE, результаты которого были опубликованы в Lancet в конце июля.

STRUCTURE было исследованием III фазы (NCT01796301), спонсированным Amgen с тем, чтобы изучить эффективность и безопасность ромосозумаба в сравнении с терипаратидом у постменопаузальных женщин, которые уже минимум три года получали бисфосфонаты, и, все равно, у них был остеопороз.

Бисфосфонаты – это препараты первой линии лечения пациентов с остеопорозом, несмотря на возраст и умеренную эффективность. Если эти лекарства не помогают увеличить минерализацию и риск переломов (или случаются переломы на фоне лечения), то назначают вторую линию – с  применением агонистов остеопластических процессов, например, терипаратида (аналог паратиреоидного гормона).

У терипаратида неплохая эффективность – в режиме, одобренном FDA, он снижал в исследованиях риск переломов позвонков на 65% и непозвонковых переломов – на 53%. Однако, у него есть существенные ограничения: во-первых, максимальный курс ограничен 24 месяцами, а во-вторых, он хуже работает у пациентов, которым не помогли бисфосфонаты.

Amgen надеется решить проблему второй линии у пациентов, получавших бисфосфонаты, при помощи своего моноклонального антитела и пододвинуть терипаратид с занимаемых позиций.

В исследовании STRUCTURE участвовали 46 центров, расположенных в США, Аргентине, Бельгии, Канаде, Колумбии, Чехии, Дании, Венгрии, Польше, Испании и Великобритании.  За период между 31 января 2013 года и 29 апреля 2014 года (это 13 месяцев) им удалось рандомизировать 436 пациентов:

  • 48% пациентов были набраны в западной Европе (WE),
  • 27% — в центральной и восточной Европе (CEE),
  • 18% — в странах Латинской Америки (LA) и
  • 7% — в США.

Основные критерии включения выглядели так:

  • Постменопаузальные женщины: от 55 до 90 лет
  • Последние три года получали пероральные бисфосфонаты
  • ИМКТ по Т-индексу ≤ 2.5 в поясничном позвонке, бедре (вся кость) или шейке бедра
  • Непозвонковый перелом после 50 лет в анамнезе или позвонковый перелом

Что такое Т-индекс?

По-английски, это называется BMD T-score. Суть заключается в сравнении уровня минерализации костной ткани пациента от уровня «идеальной кости». Отклонение значений пациента от «идеала» и измеряется в Т.

  • Снижение -1 или менее (по модулю) – означает нормальную минерализацию
  • Снижение от -1 до -2.5 – означает признаки остеопении, предшествующей остеопорозу
  • Снижение ≤ 2.5 – остеопороз

Для оценки уровня минерализации используют рентгенологическую установку и программное обеспечение, которые позволяют расчитать плотность кальция и других костных минералов на площадь или объем костной ткани.

Что получилось в исследовании

После 35-часового скрининга подходящих по критериям пациентов рандомизировали в две группы: ромосозумаб или терипаратид. В обеих группах лечение продолжалось 12 месяцев. Оба препарата вводили подкожно: ромосозумаб в дозе 210 мг один раз в месяц, а терипаратид по 20 мкг один раз каждый день.

Одновременно с испытуемым и контрольным препаратом все участники исследования получали кальций (500 – 1,000 мг в день) и витамин Д (600 – 800 МЕ в день).

МПКТ оценивали при помощи DXA моделей Lunar или Hologic (обе модели американские), а также посредством компьютерной томографии, снабженной софтом Medical Image Analysis Framework software (MIAF-Femur version 6.2.0; University of Erlangen, Germany).

Пример оборудования – Lunar DXA. У нас этот метод называют – двойная рентгенологическая абсорбциометрия)

Помимо МПКТ исследователи оценивали также крепость бедренной кости в модели, симулирующей падение на тротуаре. Это делалось при помощи КТ со специальным софтом VirtuOst software (ON Diagnostics, Berkeley, CA, USA), одобренным FDA для оценки рисков переломов и эффективности проводимого лечения.

Показатели на baseline

В результате рандомизации участники равномерно распределились по группам, так, что существенных различий по основным критериям до начала лечения у них не было. Средний возраст составил 71 год, средняя продолжительность лечения бисфосфонатами – 6 лет.

Что получилось?

Через 12 месяцев лечения средний прирост по Т-счету по всему бедру (total hip) в группе ромосозумаба между 6м и 12м месяцами лечения составил 2.6%, в группе терипаратида -0.6% (верхняя левая диаграмма на картинке внизу). Разница между группами составила 3.2% при p < 0.0001.

По приросту минерализации в шейке бедра (femoral neck) и поясничном отделе позвоночника (lumbar spine) ромосозумаб в конце лечения также обогнал терипаратид (средняя и нижняя диаграммы в левой колонке).

По волюметрическим показателям (правая колонка) разница между группами оказалась похожей –

Волюметрическое измерение позволяет более точно оценить минерализацию кости, т.к. содержание минералов соотносится не с площадью, а с объемом костной ткани. Такой расчет позволяет нивелировать влияние роста пациента и длины его костей на результат и повысить его точность, но требует более высокой дозы облучения, и поэтому чаще используется в исследованиях, а не в рутинной практике.

Оценка силы бедренной кости показала, что и по этому критерию ромосозумаб оказался впереди: на 6м месяце +2.1% против -1.0%, а на 12м месяце +2.5% против -0.7%. Это при p < 0.0001.

Безопасность

Частота побочных эффектов в группах статистически не различалась и составила 75% в группе ромосозумаба и 69% в группе терипаратида. Самыми частыми побочными эффектами были:

  • Назофарингит: 13% и 10% соответственно
  • Артралгии: 10% и 6%
  • Гиперкальциемия: <1% и 10% (все случаи легкой степени)
  • Местная реакция на инъекцию: 8% и 3%
  • Гипокальциемия: 1% и 0%

Частота серьезных побочных эффектов составила 8% в группе ромосозумаба и 11% в группе терипаратида. Ни один из них, по заключению исследователей, не был связан с действием препаратов.

Какие выводы?

12-месячный курс ромосозумаба позволил существенно повысить минерализацию костной ткани у пост-менопаузальных женщин, которым не помог предыдущий трехлетний курс бисфосфонатами.

Эффективность антитела была значительно выше эффективности терипаратида, который, как и ожидалось, выступил в этой популяции хуже и в первые полгода не только не вытянул минерализацию, но и допустил ее дальнейшее снижение.

Переносимость ромосозумаба оказалась неплохой – только 3% пациентов из исследуемой группы прекратили участия в связи с побочными эффектами. Если последующие исследования подтвердят эффективность и безопасность этого препарата, то одной из ниш его применения может стать вторая линия лечения пост-менопаузальных женщин с остеопорозом, которым не помогают бисфосфонаты.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.