CANTOS

На днях NEJM опубликовал результаты большого проспективного клинического исследования CANTOS (NCT01327846), подтвердившего (с клинических позиций) гипотезу о роли иммунной системы в становлении и прогрессировании атеросклероза коронарных сосудов и сосудов головного мозга и возможности влиять на иммунные процессы с тем, чтобы снизить риски сердечно-сосудистых событий.

В течение долгого времени доминирующее значение в патогенезе этого заболевания, ответственного за смертность №1 в развитых странах, отводилось состоянию липидного обмена и в частности уровню «плохого холестерина».

Однако, с конца прошлого века исследователи стали говорить и о значимой роли иммунных процессов. Все началось с наблюдения высоких уровней С-реактивного белка и провоспалительного интерлейкина-6 у пациентов с атеросклерозом, инфарктом и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, а потом подтянулись данные и других исследований, показавших клеточную инфильтрацию атеросклеротической бляшки и молекулярное взаимодействие между прибывшими иммунными клетками и клетками поврежденного эндотелия сосудов.

иммунопатогенез атеросклероза

Иммунопатогенез атеросклероза мы обсудим в другой раз, а пока вернемся к исследованию CANTOS (Canakinumab ANtiinflammatory Thrombosis Outcome Study). Спонсором исследования выступила компания Novartis, при этом статья называет это исследование investigator-driven, то есть его инициатором выступил врач(и).

Насколько я понимаю, это доктор Peter Libby, руководитель сердечно-сосудистой службы в Brigham and Women’s Hospital в Бостоне –

Peter Libby

Общее количество медицинских центров, принявших участие в CANTOS, составило 1,132. Эти центры, расположенные по всему миру, за период с апреля 2011 года по март 2014 (36 месяцев) рандомизировали 10,061 пациентов.

Для себя оставлю заметку – скорость набора составила 0.25 пациента/сайт/месяц, а геомикс включил сайты в США, Аргентине, Австралии, Австрии, Бельгии, Бразилии, Болгарии, Канаде, Китае, Колумбии, Хорватии, Чехии, Эстонии, Германии, Греции, Гватемале, Венгрии, Исландии, Индии, Италии, Японии, Корее, Латвии, Литве, Мексике, Голландии, Норвегии, Перу, Польше, Пуэрто Рико, Румынии, России, Сербии, Словакии, Словении, Южной Африке, Швеции, Тайване, Турции и Великобритании.

Какова была цель исследования?

Общая цель была проверить гипотезу, что воспалительные процессы играют такую важную роль в патогенезе атеросклероза, что их изолированное подавление, без таргетного воздействия на липидный метаболизм, может, само по себе, улучшить прогнозы пациентов с атеросклерозом и перенесенным инфарктом.

В качестве мишени для воздействия исследователи выбрали провоспалительный цитокин – интерлейкин-1β. Сегодня уже известно, что под воздействем накопления кристаллов холестерина в интиме сосудов, локальной гипоксии в ткани, внеклеточных ловушек рекрутированных в нее нейтрофилов и гемодинамического стресса (shear stress) происходит активация ИЛ-1β, приводящая к усилению функций другого провоспалительного цитокина с доказанными при атеросклерозе эффектами – интерлейкина-6.

Для блокирования ИЛ-1β исследователи выбрали моноклональное антитело Canakinumab (Ilaris®), зарегистрированное в США с 2009 года для лечения пациентов с двумя редкими аутоиммунными заболеваниями. Само собой, его производитель – Novartis Pharmaceuticals Corp.

Исследование CANTOS должно было сравнить плацебо против Canakinumab по частоте нелетального инфаркта, нелетального инсульта и смерти от сердечно-сосудистых событий за наблюдаемый период.

Что происходило исследовании?

Основные критерии для включения выглядели так:

  • Взрослые пациенты обоих полов
  • Недавно перенесенный спонтанный инфаркт миокарда
  • С-реактивный белок ≥ 2 мг/л (на скрининге этот критерий подтвердился у 54%)

Участников рандомизировали в четыре группы:

  • Плацебо
  • Canakinumab 50 мг (эта группа появилась не сразу)
  • Canakinumab 150 мг
  • Canakinumab 300 мг

Все препараты вводили подкожно, один раз в три месяца. Эффективность лечения оценивали по сроку первых нелетальных инфарктов миокарда, нелетальных инсультов, а также смерти от сердечно-сосудистых событий.

Основные характеристики пациентов до начала лечения (baseline) выглядели так:

  • Средний возрас – 61 год
  • 25.7% — женщины
  • У 40% — диабет
  • 80.7% участников ранее проходили оперативную реваскуляризацию
  • 95% принимали антитромботические препараты
  • 93.4% — анти-гиперлипидемические
  • 91.4% — анти-ишемические
  • 79.7% — ингибитор ренин-ангиотензиновой системы
  • Медианный уровень С-реактивного белка составил 4.2 мг/л
  • Медианный уровень ЛПНП – 2.13 ммоль/л

Остальные данные по baseline здесь –

Что получилось?

Через 3.7 лет (это медианное значение периода наблюдения) частота отслеживаемых событий (нелетальный инфаркт, нелетальный инсульт или смерть от сердечно-сосудистых событий) составила:

  • 4.50 событий на 100 человеко-лет в группе плацебо
  • 4.11 событий на 100 человеко-лет в группе 50 мг
  • 3.86 событий на 100 человеко-лет в группе 150 мг
  • 3.90 событий на 100 человеко-лет в группе 300 мг

Статистическая значимость разницы между значениями получилась только между группами 150 мг и плацебо – p = 0.02. В остальных группах разница получилась не значимой.

Как это сочеталось с динамикой воспаления и липидного метаболизма?

Через 48 месяцев медианное снижение уровня С-реактивного белка, по сравнению с плацебо, составило 26% в группе 50 мг, 37% в группе 150 мг и 41% в группе 300 мг, при p < 0.001 при всех сравнениях. Аналогичный тренд наблюдался и с интерлейкином-6.

А вот в отношении липопротеинов низкой плотности (ЛПНП; LDL), липопротеинов высокой плотности ЛПВП (HDL) и триглицеридов Canakinumab такого эффекта (в сравнении с плацебо) не произвел.

Это значит, что полученный клинический эффект был связан именно с противовоспалительным эффектом препарата.

Таким образом, это исследование (возможно, это самое большое исследование на тему иммунотерапии атеросклероза) показало статистически значимое изолированное от липидного метаболизма 15% снижение сердечно-сосудистых рисков у пациентов с перенесенным инфарктом и С-реактивным белком от 2 мг/л.

Эти результаты, я думаю, не повлекут за собой расширение показаний для Ilaris®, но они могут дать толчок для других исследований и вообще разработки лекарств в направлении иммунотерапии атеросклеротических заболеваний и профилактики сердечно-сосудистых событий.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.