HAVEN 1

Продолжается история первого в мире биспецифического антитела, предназначенного для профилактического применения у пациентов с гемофилией А, Emicizumab. В предыдущих двух статьях я рассказал о его механизме действия и проблемах на пути продвижения, связанных с несколькими серьезными побочными эффектами.

Сегодня я расскажу о результатах исследования III фазы HAVEN 1 (NCT02622321), изучившего эффективность, безопасность и фармакокинетику эмицизумаба при его профилактическом применении у пациентов с гемофилией А и ингибиторами.

Основа лечения пациентов с тяжелой гемофилией А – профилактическое внутривенное введение рекомбинантного VIII фактора коагуляции. Два или три раза в неделю. Однако, такое лечение постепенно приводит к развитию т.н. «ингибиторов», то есть нейтрализующих антител против вводимого лекарства, которые постепенно сводят на нет терапевтический эффект. Такое происходит у примерно 30% пациентов.

Лечение пациентов с ингибиторами требует более сложных схем, нацеленных на индукцию иммунной толерантности и использование «обходных» (bypassing) препаратов, например, активированного VII фактора или концентрата активированного протромбинового комплекса.


Подробнее об этом читайте в статьях Антитело вместо восьмого фактора и Вернуть коагуляцию


Эффективных обходных препаратов, а также удобство их применения, пока далеки от идела, поэтому индустрия ждет новых кандидатов. Эмицизумаб, как раз, создан для того, чтобы преодолевать проблему ингибиторов.

Что было в исследовании HAVEN 1?

43 центра, расположенные в 14 странах (США, Австралии, Коста Рике, Франции, Германии, Италии, Японии, Корее, Новой Зеландии, Польше, Южной Африке, Испании, Тайване и Великобритании) рандомизировали в исследование 103 пациентов.

Основные критерии включения были такие:

  • Возраст от 12 лет и старше
  • Гемофилия А любой степени тяжести
  • Ингибиторы в анамнезе в титре ≥ 5 Bethesda Units
  • Обходные агенты в анамнезе – как минимум последние 24 недели
  • За этот период должно было быть ≥ 6 эпизодов кровотечения, если обходные агенты применялись эпизодически или ≥ 2 эпизодов, если их давали постоянно, профилактически.

Тех, кто прошел скрининг, рандомизировали в группы:

  • Emicizumab профилактически
  • Стандартные обходные агенты эпизодически
  • Emicizumab профилактически (специальная группа)

В третью группу включали только тех пациентов, кто уже раньше получал профилактические инфузии стандартными обходными препаратами, а в первую и вторую – только тех, кто раньше получал эпизодическое лечение обходными препаратами.

Пациентам из группы стандартных препаратов можно было перейти на emicizumab через 24 недели от начала участия. Помимо основного лечения, всем пациентам можно было применять стандартные обходные агенты для купирования эпизодов кровотечения.

Emicizumab вводили в виде еженедельных подкожных инъекций. Основной целью исследования было сравнить частоту эпизодов кровотечения за 24-недельный период.

Что получилось?

Частота эпизодов кровотечений, потребовавших вмешательства bypass-препаратами, составила:

  • 2.9 эпизодов в год в группе профилактического эмицизумаба
  • 23.3 эпизодов в год в группе эпизодического контроля
  • 5.1 эпизодов в год в специальной группе

Разница между первой и второй группой составила 87% при p < 0.001. Аналогичная разница полилась и при сравнении по дополнительным критериям (все кровотечения, спонтанные кровотечения, кровотечения в суставы и др.).

У 68% пациентов из группы профилактического эмицизумаба за все время исследования не было ни одного эпизода кровотечения. Все это существенно отразилось на самочувствии и качестве жизни пациентов в экспериментальной группе.

А что с безопасностью?

Как я уже рассказывал в посте Emicizumab под вопросом, будущее потенциально эффективного препарата оказалось омрачено эпизодами тромбозов и тромбоэмболии у нескольких участников предыдущих исследований. Поэтому, особое внимание регистрационных исследование было и будет уделено тромботическим явлениям и вообще безопасности.

Самыми частыми обычными побочными эффектами были реакции в месте введения, головная боль, слабость, респираторные инфекции и боли в суставах –

Практически все простые побочные эффекты были легкими и благополучно разрешились за время исследования. Кроме того, у 9 участников были зарегистрированы 12 серьезных побочных эффектов, в т.ч.:

  • Тромботическая микроангиопатия – у 3 пациентов
  • Тромбоз кавернозного синуса – 1 пациент
  • Тромбофлебит, приведший к некрозу кожи – 1 пациент

Во всех случаях эти реакции развились у пациентов, получавших концентрат активированного протромбинового комплекса (эпизодическое применение) на фоне профилактического применения эмицизумаба.

Оба случая тромботической микроангиопатии разрешились сразу после отмены протромбинового комплекса и не потребовали антикоагуляционной терапии. Два пациента из описанных четырех продолжили прием эмицизумаба. У пациентов на профилактическом приема эмицизумаба, которые не получали эпизодического лечения активированным комплексом протромбина, тромбозов и тромботических микроангиопатий не было.

Авторы делают осторожный вывод о том, что применение обходных агентов на фоне профилактического приема эмицизумаба может повышать риски нежелательных тромботических явлений, но при изолированном применении эмицизумаба – лечение представляется эффективным и безопасным.


Новые посты проще всего отслеживать по анонсам в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.