Настоящий иммуномодулятор

Сегодня мы познакомимся с очень мощным иммунотропным препаратом, который по значимости клинического эффекта можно отнести к наиболее эффективным иммуномодуляторам. У этого препарата, разработанного компанией Bristol Myers Squibb, смертельные побочные эффекты и одно единственное показание – неоперабельная меланома.

В клинические исследования он вошел под кодами MDX-010 и MDX-101. Пятнадцать лет заняли исследования этого препарата, и наконец, 25 марта 2011 года FDA разрешила его применение в клинической практике. Парой месяцев позднее препарат был разрешен и в Евросоюзе.

Разработчик препарата, доктор James Allison,

James Allison

руководитель программы по иммунологии Memorial Sloan Kettering Center, в интервью The New York Times James описал свое детище, как:

«Воздействие на иммунную систему, а не на опухоль».

Многие практические врачи и ученые назвали это лекарство прорывом в иммунологии. А компания BMS получила в 2012 году приз Galien USA Prize за лучший биотехнологический препарат.

Что же такого особенного в этом препарате?

Можно выделить два аспекта – клинический эффект и научный прорыв. Начнем с клинического эффекта. Меланома – самое смертельное онкологическое заболевание кожи. По данным ВОЗ, во всем мире 53,000 человек умирают в год от меланомы.  И за последние 30-40 лет частота этого заболевания во всем мире повышается, особенно среди белых людей, проживающих в развитых странах.

Врачи относят этот тренд к увлечению городскими жителями соляриями. Граждане забывают, что по биологическому эффекту облучения 15 минут солярия равны целому дню проведенному на морском побережье. Да, и виды облучения не одинаковые, но об этом в другой раз.

По счастью, около 84% пациентов (внимательных к своему телу) на момент постановки диагноза имеют ранние стадии, которые можно радикально излечить оперативным путем. Однако, для тех у кого процесс распространился на удаленные от первичного очага ткани и органы прогноз до сих пор был плохой – медианная выживаемость меньше года (10-11 месяцев).

30 лет единственным паллиативным лечением для этих пациентов была монотерапия Дакарбазином, иногда назначали интерлейкин-2. Однако, как доказали многие клинические исследования, ни один препарат существенного влияния на длительность жизни не оказывал.

Так продолжалось до 2009 года, когда были опубликованы результаты исследования III фазы NCT00094653, изучившего эффекты Ипилимумаба (MDX-010) у пациентов с меланомой III/IV стадии. Результаты исследования были опубликованы в 2010 году в New England Journal of Medicine и  обсуждены в 2013 году на Европейском Онкологическом Конгрессе.

В 2013 году, проанализировав еще 4 года выживаемости среди пациентов, получавших Ипилимумаб, главный исследователь проекта, доктор Stephen Hodi, поделился необычными результатами.

Stephen Hodi

25% пациентов, получивших препарат, прожили больше 3 лет. 17% пациентов, получивших препарат, прожили уже больше 10 лет (на момент доклада) и продолжали жить.

Таких результатов в этом показании не было никогда. По этому поводу доктор Hodi сказал – «полученные результаты изменили наше отношение к неоперабельной меланоме. Мы теперь можем говорить о ней, как о хроническом заболевании».

Однако, не все гладко. Ответ на лечение был получен не у всех пациентов, а само лечение сопровождалось тяжелейшими побочными эффектами, в том числе опасными для жизни, например, воспалениями слизистой всего ЖКТ. Поэтому, правильнее сказать, что это не столько достижение в иммунотерапии, сколько успех первых шагов, сделанных, возможно, в правильном направлении.

Как препарат работает?

Ипилимумаб вмешивается в процесс активации лимфоцитов антиген-презентирующими клетками (APC на картинке).

механизм действия ипилимумаба

Меланома – это довольно иммуногенное заболевание, ее ткани, как правило, инфильтрированы лимфоцитами специфичными против опухолевых антигенов (например, MART1, gp100, тирозиназа и др.). Однако, по какой-то причине, эти цитотоксические лимфоциты не способны подавить рост опухоли или уничтожить ее клетки. Разработчики препарата попытались придумать, как можно помочь лимфоцитам.

Для активации цитотоксического лимфоцита требуется два одновременных сигнала от антиген-презентирующей клетки (АПК; макрофага или дендритной клетки):

  • Взаимодействие антиген-специфического Т-клеточного рецептора лимфоцита с молекулой MHC II класса, «держащей» соответствующий опухолевый антиген, на мембране АПК.
  • Взаимодействие молекулы CD28 на лимфоците с молекулой CD80/86 на АПК

Если оба контакта в наличие, то Т-лимфоцит активируется и начинает действовать против опухолевых клеток. Однако, в здоровом организме есть механизмы контроля над активацией лимфоцитов. Это необходимо, чтобы защититься от аутореактивных клеток, которые есть всегда.

Один из механизмов такой защиты – это молекула CTLA-4 (запомните ее, она становится брендом). Ее открыли в конце 80х годов прошлого века. CTLA-4, как и CD28, находится на мембране Т-лимфоцита и конкурирует с CD28 за связывание с молекулой CD80/86 на мембране АПК. Если при взаимодействии Т-лимфоцита с АПК получается больше контактов CD28 с CD80/86, то лимфоцит активируется, а если больше контактов CTLA-4 с CD80/86, то лимфоцит не активируется.

Две молекулы на одной и той же клетке борются друг с другом ради гомеостаза. Красиво, да? Вот, разработчики Ипилимумаба и придумали выключить контакт CTLA-4 с CD80/86 совсем. Это как откусить педаль тормоза в машине. Дальше – только активация. Дело в том, что опухоль обладает способностью подавлять функции иммунных клеток вокруг себя. И даже больше – иммунные клетки начинают работать на нее. Об этом я как-нибудь напишу.

Ингибирование CTLA-4 приводит к тому, что все цитотоксические лимфоциты «срываются с поводка». В моделях животных полное выключение гена CTLA-4 приводит к развитию лимфопролиферативных заболеваний, аутоиммунному разрушению органов и гибели. Поэтому такой подход – это создание монстра против монстра. В случае с неоперабельной меланомой подход оправданный.

Ипилимумаб – это моноклональное антитело против CTLA-4. Его назначение приводят к двум эффектам – цитотоксические лимфоциты превозмогают защиту опухоли и аутореактивные лимфоциты атакуют слизистую ЖКТ, в которой живет как минимум половина всех наших лимфоцитов.

Общий результат описан выше – для некоторых пациентов смертельный приговор был отменен.

Вот так работает настоящий иммуномодулятор.

А Вы знали, что клинические исследования Ипилимумаба проводились,  в том числе, и в России – в Москве, Петербурге, Ставрополе, Мурманске, Рязани, Самаре? И сейчас 5 исследований с этим препаратом идут в нашей стране:

исследования с ипилимумабом

исследования с ипилимумабом

исследования с ипилимумабом

Назначают Ипилимумаб в дозе 3 мг/кг курсом из четырех введений. Взрослому человеку нужно примерно 200 мг на одно введение.

Продается Yervoy® в виде 50-мг и 200-мг растворов.

ипилимумаб

Одна 200-мг бутылочка препарата стоит 17,000 Евро. Значит, рекомендованный курс на одного человека стоит 68,000 Евро.

Добро пожаловать в капитализм. К сожалению, в России он ВМП не входит. Поэтому нашим гражданам остается искать клинические исследования с его участием. Тему иммунотерапии будем раскрывать дальше.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.