ARIEL 3

рукапариб

С этого поста я начинаю обсуждать новый набирающий обороты класс таргетных препаратов для онкологической практики. Этот класс называется ингибиторы PARP. По тому, как быстро растет интерес к этим препаратам – они могут поспорить с ингибиторами иммунных контрольных точек.

Сегодня обсудим результаты исследования ARIEL3 (NCT01968213), сравнившего препарат рукапариб против плацебо в качестве лечения поддержки ремиссии у пациентов с распространенной карциномой яичников, получивших как минимум две линии предыдущей терапии, у которых сохраняется ответ к последней линии.

Это было исследование III фазы, спонсированное компанией Clovis Oncology, Inc.. Участие приняли 87 медицинских центров, расположенных в Австралии, Бельгии, Канаде, Франции, Германии, Израиле, Италии, Новой Зеландии, Испании, Великобритании и США.

Рукапариб – это низкомолекулярный ингибитор фермента poly(ADP-ribose) polymerase, который отвечает за исправления дефектов генома, происходящих в цепочках ДНК. Я сделаю позже отдельный пост про механизм действия таких препаратов.

В конце 2016 года рукапариб (Rubraca®) уже был одобрен FDA для лечения пациентов mBRCA распространенным раком яичников, которые получили как минимум две предыдущих линии терапии. Вместе с этим лекарством был одобрен и companion diagnostic для подтверждения мутации BRCA.

Rubraca

Извините, что я срезаю углы и не объясняю, что такое BRCA и как это связано с PARP-ингибиторами. Не хочу все запихивать в один пост. Поговорим об этом отдельно.

На поле PARPi началась серьезная конкуренция, главными фаворитами которой являются компании AstraZeneca, Clovis и Tesaro. В 2014 году AZ получили одобрение FDA на первый PARP-ингибитор – Olaparib (Lynparza®). Третьим в гонке стал Niraparib (Zejula®), производства Tesaro.

Нирапариб разрешен к применению безотносительно статуса BRCA мутации. Это дает преимущество, которое компания Clovis хочет наверстать со своим рукапарибом. Для того ими и было задумано исследование ARIEL3.

Одновременно, все компании, я полагаю, хотят получить разрешение на применение своих ингибиторов либо в первой линии, либо в так называемой maintenance therapy сразу после первой линии, потому что: чем ближе к первой линии – тем больше покупателей.

Maintenance therapy – это терапия поддержки ремиссии. Для распространенного рака яичников характерен очень хороший ответ на первую линию терапии, однако, у многих пациентов затем развивается рецидив. Если пациент после завершения первой линии (это обычно 4-6 циклов платина-содержащих режимов) остается в ответе на лечение (in response), т.е. нет признаков прогрессии опухоли, то можно назначить терапию поддержки, для того, чтобы продлить безрецидивный период.

Это место пока вакантно. Его пытались занять бевацизумабом, но медицинское сообщество не очень приняло этот препарат из-за токсичности и высокой цены. Так что у производителей PARP-ингибиторов есть шанс.

В исследование ARIEL3 включали таких пациентов:

  • Карцинома яичников, фаллопиевых труб или перитонеальная
  • Высокая степень риска рецидива
  • Платина-чувствительное заболевание
  • Минимум две линии платиновой терапии в анамнезе

В течение восьми недель после последней дозы платины пациентов рандомизировали в соотношении 2:1 в группы рукапариба или плацебо. Пациенты принимали препарат два раза в день, каждый день. Один цикл был равен 28 дням.


За период с 7 апреля 2014 года по 19 июля 2016 (27 месяцев) в исследование были рандомизированы 564 пациента.  Скорость набора составила 0.24 пациента/сайт/месяц (randomization rate). Screening failure rate составил примерно 40%.


Стратификация по типам мутаций

В исследование брали пациентов как с мутациями в системе репараций ДНК, так и с нормальным геномом. Однако, статус мутаций проверяли у всех, с тем, чтобы проверить – если зависимость эффективности препарата от наличия или отсутствия повреждений в этих системах.

Пациентов стратифицировали по:

  • Соматическим и наследуемыем мутациям в генах BRCA1 и BRCA2
  • Уровню loss of heterozygosity (LOH) и
  • Homologous recombination deficiency (HRD)

О том, что такое BRCA, LOH и HRD мы тоже поговорим в отдельных постах, а пока нужно запомнить, что все это относится к аппарату клетки, отвечающему за исправление возникающих ошибок в ДНК и одновременно является мишенью ингибиторов PARP.

Характеристики на baseline

На момент начала исследования обе группы были стандартизованы по основным критериям:

  • Средний возраст – 61-62 года
  • Процент с мутациями BRCA – 35%
  • Количество предыдущих линий лечения: две линии – 62-66%, три и более – 34-38%
  • Предыдущий бевацизумаб – 22-23%

Подробнее здесь –

Что получилось?

Главным критерием эффективности лечения была длительность периода безрецидивной выживаемостиprogression free survival (PFS), то есть период времени от начала лечения до либо прогрессии заболевания, либо смерти по любой причине.

Авторы исследования провели восемь анализов, используя данные стратификации:

PFS по оценке исследователей:

A) у пациентов с мутировавшим BRCA

B) у пациентов с HRD заболеванием

C) у пациентов всей ITT популяции

PFS по оценке центрального радиологического ридера:

D) у пациентов с мутировавшим BRCA

E) у пациентов с HRD заболеванием

F) у пациентов всей ITT популяции

Центральный радиологический ридер – это один или несколько экспертов, не являющихся исследователями. Исследователи отправляют им цифровые записи КТ/МРТ снимков пациентов для независимой оценки прогрессии заболевания или его ответа на лечения.

Во всех случаях были получены схожие результаты –

В числовом выражении значения PFS выглядели так:

Эти результаты показали, что рукапариб может существенно продлить PFS период у пациентов с распространенной карциномой яичников, если его использовать в качестве поддерживающей терапии после второй линии лечения. И что этот эффект связан не только с мутацией BRCA.

Безопасность

Побочные эффекты, наступившие после приема хотя бы одной дозы препарата или плацебо (treatment emergent adverse events; TEAEs) развились у 100% участников группы рукапариба и 96% участников из группы плацебо. Самые частые TEAE включали: тошноту, слабость, нарушения вкуса, анемию, запор и рвоту. TEAE 3 и 4 степени по CTCAE развились у 56% пациентов в группе рукапариба и 15% в группе плацебо.

Частота серьезных побочных реакций (SAE) составила 21% в группе рукапариба и 11% в группе плацебо. Самыми частыми SAE были анемия, пирексия, тошнота и непроходимость тонкой кишки.

13% пациентам из группы рукапариба и 2% из группы плацебо пришлось прекратить лечение из-за побочных эффектов (не считая прогрессии заболевания). В остальных случаях для купирования TEAE было достаточно изменить дозу препарата.


Новые посты проще всего отслеживать по анонсам в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.