CHRONOS-1

14 сентября FDA одобрило новый препарат для лечения пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ), у которых заболевание спрогрессировало после двух линий предыдущего лечения. Препарат называется копанлисиб (торговое название Aliqopa®). Это новый ингибитор фермента PI3K разработки компании Bayer AG.

ФЛ – это одна из индолентных (то есть медленно развивающихся) форм неходжкинской лимфомы (NHL), на которые приходится 85% от всех лимфом. В США ежегодно диагностируют около 70 тысяч новых случаев NHL, из которых 20% — это фолликулярные лимфомы.

В основе ФЛ лежит накопление (преимущественно в лимфатических узлах) злокачественных клеток В-лимфатического происхождения. В результате спонтанных мутаций, воздействий вирусов или каких-то иных причин, лимфоциты приобретают способность бесконтрольной пролиферации, выживанию и устойчивости к апоптозу.

Способность эта, по крайней мере, отчасти связаны с функционированием механизма В-клеточного рецептора, той самой молекулы, при помощи которой лимфоцит связывается со специфичными для него антигенами.

Механизм В-клеточного рецептора нужен не только для активации и созревания В-лимфоцита, и исполнения его иммунных функций, но и для выживания клетки. Этот механизм состоит из собственно В-клеточного рецептора, состоящего из внеклеточного, трансмембранного и внутриклекточного домена и из системы внутриклеточных молекул-мессенджеров (или медиаторов), которые транслируют активацию рецептора в ядро, включая там механизмы, ответственные за выживание и размножение.

Злокачественный В-лимфоцит узурпирует эти механизмы в свою пользу и начинает размножаться бесконтрольно. Среди этих молекул-мессенджеров есть две, ставшие недавно мишенями для новых таргетных препаратов:

  • фосфоинозитол-3-киназа (PI3K) и
  • тирозинкиназа Брутона (BTK)

Примерное представление о том, как они работают может составить вот это видео –

На рынке сегодня существуют уже по крайней мере два препарата против этих мишеней:

  • Idelalisib (Zydelig®), производства Gilead
  • Ibrutinib (Imbruvica®), производства Pharmacyclics

О них поговорим в следующий раз, а сегодня – про копанлисиб. В основу ускоренного одобрения FDA легли результаты первой части исследования NCT01660451 (CHRONOS-1), опубликованные в Annals of oncology в начале этого лета.

Это было открытое неконтролируемое исследование II фазы, изучившее эффективность и безопасность копанлисиба у пациентов с агрессивными и индолентными формами NHL, спрогрессировавших после как минимум двух линий стандартного лечения.

В исследовании участвуют 205 сайтов из США (56), Австралии (4), Австрии (3), Бельгии (11), Болгарии (3), Канады (3), Чили (1), Китая (4), Колумбии (4), Дании (4), Финляндии (5), Франции (17), Германии (10), Греции (4), Гонк Конга (2), Венгрии (3), Ирландии (3), Израиля (6), Италии (6), Японии (8), Кореи (3), Люхембурга (2), Мексики (2), Новой Зеландии (1), Перу (2), Польши (5), Португалии (1), России (10),  Сингапуре (2), Испании (6), Швеции (2), Турции (5) и Великобритании (10).

В первую часть исследования были включены 33 пациента с индолентными лимфомами (в том числе 48.5% с фолликулярной) и 30 пациентов с агрессивными формами. Медианный возраст участников составил 54.5 года в индолентной когорте. Медианное количество линий терапии до включения в исследования было 4 (от 2 до 10).

Медианная длительность лечения копанлисибом в индолентной когорте была 22.7 недель или 5.7 циклов, что составило 15 внутривенных инфузий препарата.

Эффективность

Общая частота ответа на лечение (Overall Response Rate; ORR) в индолентной когорте составила 43.8%. Структура видов ответа была такой –

У 20% пациентов с фолликулярной лимфомой был достигнут либо полный ответ (complete response), либо неподтвержденный полный ответ (unconfirmed complete response). Еще у 20% был достигнут частичный ответ (partial response).


Если интересует, что это за виды ответа – смотрите критерии Cheson 2007. Потом сделаю словарный пост с этими критериями.


Медианное время до развития ответа в индолентной когорте составило 52 дня, а медианное безрецидивная выживаемость (progression-free survival; PFS) – 294 дня или почти 10 месяцев.

Безопасность

Самыми частыми treatment-emergent adverse events (TEAEs) были:

  • гипергликемия – 59.5%
  • гипертензия – 54.8%
  • слабость – 48.8%
  • диарея – 40.5%

По степени тяжести подробнее в таблице –

В 25% случаев TEAEs вынудили пациентов прекратить лечение.

Что в итоге?

Первая линия лечения пациентов с NHL вообще и индолентных в частности – это анти-CD20 терапия, прежде всего, на основе ритуксимаба или его биоаналогов. После прогрессии выбор идет между повтором анти-CD20 режима (с модификациями), иммуномодуляторами, алкилирующими агентами или (теперь) таргетными препаратами против В-клеточного рецептора.

Исследование CHRONOS-1 показало, что ингибитор PI3K копанлисиб обладает эффективностью у сильно предлеченных пациентов с фолликулярной лимфомой. Препарат оказался относительно безопасным – основные TEAE носили временный характер. Однако, лечение копанлисибом потребует от врачей внимания, особенно в отношении гипергликемии и артериальной гипертензии.

В ближайшее время копанлисиб начнет поступать в практику врачей США. Насчет Европы пока не знаю. Будут новости – напишу. В следующих постах расскажу об эффектах иделалисиба и ибрутиниба.


Новые посты проще всего отслеживать по анонсам в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.