Ибрутиниб vs ХЛЛ

ибрутиниб

В 2013-2015 годах FDA выдало три последовательных одобрения компании Pharmacyclics LLC (подразделение AbbVie) на их ингибитор BTK-киназы – Ибрутиниб (Imbruvia®). Примерно в то же время свое одобрение выдало и EMA.

До августа 2017 года у ибрутиниба было три одобренных показания: мантийноклеточная лимфома (2013), хронический лимфолейкоз (ХЛЛ; 2014) и макроглобулинемия вальденстрема (2015). А со 2 августа появилось и четвертое – хроническая реакция «трансплант-против-хозяина» (chronic graft-versus-host disease).

Сегодня поговорим о результатах исследования, которые привели к одобрению по показанию ХЛЛ.

Решение по ХЛЛ было принято по результатам исследования I/II фазы PCYC-1102-CA (NCT01105247), включившего 85 пациентов в 8 медицинских центрах в США (список селектированных сайтов под катом). Исследование шло с мая 2010 по февраль 2013 года с отсечкой по эффективности в декабре 2012.

Список селектированных центров

Целью PCYC-1102-CA было изучение безопасности и эффективности ибрутиниба (тогда PCI-32765), предназначенного для перорального применения у пациентов с хроническим лимфолейкозом. В исследовании была только одна группа, то есть все участники принимали препарат. Группы сравнения не было.

Основные критерии включения были такие:

  • Взрослые пациенты
  • Диагноз рецидивировавшей или рефрактерной ХЛЛ
  • Пациенты, получившие ≥ 2 предыдущих линий
  • Есть показания к третьей линии
  • ECOG 0-2

Пациенты получали либо 420 мг, либо 840 мг ибрутиниба ежедневно до прогрессии заболевания, развития неприемлемой токсичности или отзыва согласия. Для оценки ответа на лечение исследователи использовали критерии International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia от 2008 года.

Критерии у complete response были такие:

  • Отсутствие атипичных В-лимфоцитов в периферической крови
  • Отсутствие лимфоузлов > 1.5 см в диаметре (по данным КТ)
  • Отсутствие гепато- и спленомегалии (тоже по данным КТ)
  • Отсутствие конституциональных симптомов (лихорадка, ночная потливость, потеря веса)
  • ПМЯ-лейкоциты в периферической крови > 1.5 x 109 /L
  • Тромбоциты в периферической крови > 100 x 109 /L
  • Гемоглобин > 110 г/л

Плюс биопсия костного мозга, которая должна показать отсуствие атипичных В-лимфоцитов по данным проточной цитометрии или иммунофлюоресцентного анализа.

Характеристики пациентов на baseline выглядели так –

  • Медианный возраст – 66 лет
  • Медианное количество предыдущих линий – 4
  • 98% ранее получали ритуксимаб

Подробнее –

Что получилось?

Общая частота ответа (ORR) на лечение составила 71% (одинаковая в обеих дозовых группах). Структура ответа выглядела так:

  • на 420 мг – 2 полных ответа и 34 частичных ответа
  • на 840 мг – 24 частичных ответа

Кроме того, у 20% пациентов из группы 420 мг и у 10% из группы 840 мг был «частичный ответ с персистирующим лимфоцитозом».

У 78% участников к 7 дню лечения в периферической крови был обнаружен лимфоцитоз. Он набрал пиковые значения к 4й неделе, а потом медленно пошел на спад. В итоге, у 79% уровни лимфоцитов либо нормализовались, либо снизились на 50%.

ALC = абсолютное количество лимфоцитов (в % по отношению к BL), SPD = сумма трех измерений лимфатических узлов.

Внимательный читатель, наверное, спросит – а что за ерунда такая с лимфоцитами? Почему они в начале лечения подскочили, а потом пошли вниз. Тогда, как объем лимфатических узлов просто постепенно снижался.

И внимательный читатель будет прав. Этот феномен «временного лимфоцитоза» характерен, как пишут многие авторы, для всех препаратов, подавляющих работу В-клеточного рецептора, и в т.ч. для ибрутиниба.

Участие BTK в работе В-клеточного рецептора выглядит так –

На сегодняшний день принята такая гипотеза, что одним из механизмов действия BTK/PI3K-ингибиторов является перераспределение ХЛЛ-клеток из тканей (т.е. преимущественно из лимфатических узлов, костного мозга и селезенки) в периферическую кровь. Иначе говоря, ирбутиниб вытягивает ХЛЛ-клетки из ткани в кровь, приводят, ко временно повышению абсолютного содержания лимфоцитов в крови, а затем эти клетки постепенно погибают.

О том, что в кровь поступают именно ХЛЛ клетки говорит их фенотип – Ki67+/CD38+ (Sarah E.M. Herman et al. in Leukemia, 2014). Я пока не нашел более подробного описания этого механизма или понятной модели этого феномена. Поэтому пока обойдусь комментарием производителя препарата –

BR – это, я думаю, бендамустин + ритуксимаб

В исследовании лимфоцитоз тоже носил временный характер, и количество CR/PR-ответов увеличивалось по мере лечения, а количество PR-ответов с лимфоцитозом уменьшалось (за счет уменьшения лимфоцитоза, само собой).

На отсечке 26 месяцев с момента начала исследования процент пациентов, у которых сохранялся ответ на лечение (т.е. не было прогрессии), составил 75%. Процент живых пациентов на этой же отсечке был 83%.

Безопасность

Самыми частыми побочными эффектами были диарея, слабость, инфекции верхних дыхательных путей. Большинство из них были 1й и 2й степени по CTCAE и не потребовали отмены или перерыва в лечении.

Самыми частыми побочными эффектами 3й и более высоких степеней были пневмония (12%) и обезвоживание (6%). Средний процент инфекций составил 7.1 на 100 пациенто-месяцев в течение первых шести месяцев лечения, а потом – 2.6 на 100 пациенто-месяцев.

Подробнее –

безопасность ибрутиниба

Что в итоге?

Получилось так, что ибрутиниб в режиме монотерапии позволил достичь полной или частичной ремиссии заболевания у большинства пациентов, с длительностью эффекта как минимум 26 месяцев (в 75% случаев).

Это весьма примечательные результаты с учетом того, что до ибрутиниба заболевание спрогрессировало уже после 4 линий лечения (медианное значение). Также авторы статьи отдельно отмечают, что анти-В-клеточный препарат не вызвал большого количества тяжелых инфекций.

Сколько стоит?

Согласно сайту GoodRx, в США одна бутылочка с 90 капсулами по 140 мг каждая стоит примерно 11,500 долларов. По инструкции при лечении ХЛЛ пациент принимает 420 мг ежедневно, то есть три капсулы. Значит, одной бутылочки хватит как раз на месяц. То есть лечение стоит 11,500 х 12 = 138,000 долларов в год.


Новые посты проще всего отслеживать по анонсам в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.

2 комментария

по хронологии
по рейтингу сначала новые по хронологии
1
В. Бревно

Не так давно были опубликованы две статьи в русскоязычных изданиях.

1. "Онкогематология", Том 12, №1 (2017). "Как применять ибрутиниб".

2. "Медицинский совет", №6 (2017). "Опыт применения ибрутиниба у больных рефракторными формами и рецедивами B-клеточного хронического лимфолейкоза"

Если правильно понял, ибрутиниб эффективнее и менее токсичен, чем стандартная терапия первой линии. Но вот как бы убедить врача назначить лечение сразу именно им , а не ритуксимабом? И правильно ли к этому стремиться?

Автор2

Ибрутиниб одобрен в качестве 2й линии, после анти-CD20 лечения. Так что стремиться давать его в первой линии, наверное, не правильно.