Клетки в подарок

микрохимеризм

Сегодня мы поговорим об известном, но пока еще мало изученном феномене микрохимеризма – удивительной способности плацентарных млекопитающих (включая нас с вами) проникать друг в друга своим геномом и своими клетками в обход механизмов полового размножения.

Изучение микрохимеризма заставит нас несколько пересмотреть границы своего собственного «я» и концепцию «свой-чужой», в которой молекулы твоего персонального организма, закодированные в твоем геноме от рождения, – это «своё», а всякое пришлое – это «чужое».

Раньше мы воспринимали наш организм, как осажденную крепость, внутри которые расположены наши гены, наши молекулы и клетки, наш антигенный состав и т.д., а вокруг за стенами из кожи и слизистых – адские полчища «чужих». И иммунную систему мы воспринимали так, как ее рисуют в детских книжках – как воинов-защитников, не пускающих чужие антигены в наш гомеостатический огород.

Однако, это антропоцентрическое восприятие жизни разбилось о новые знания. Как быть с микробиомом человека, суммарный геном которого превышает наш собственный геном в 150 раз?

Отбиться тем, что эти микроорганизмы это просто пассажиры в нашем теле – не получится, потому что уже точно известно, что они влияют на работу генетического и эпигенетического аппарата соматических клеток человека, а также встраивают элементы своего генома в наш геном.


Подробнее об этой читай в статьях Невидимый друг и В помощь эволюции


А какие красочные штуки происходят между более примитивными микроорганизмами: арктические рыбы передают друг другу гены, кодирующие белки-антифризы, злобные микроскопические грибки управляют полу-мертвыми муравьями, бактерии учат друг друга переваривать водоросли и т.п.

Если примеры вредного воздействия скорее подтверждают концепцию организма-крепости, то симбиотическое или нейтральное взаимодействие оставляет больше вопросов. И прежде всего – а ты уверен, что ты – это только то, что досталось тебе с генами отца и матери? Или ты – это что-то большее?

Простого красивого ответа на этот вопрос не будет, но будет пища для размышлений. Есть в нашей жизни два фундаментальных этапа, в которых наша иммунная система проявляет себя несколько необычно. Первый – это этап внутриутробного развития, а второй – это заселение новорожденного бактериями.

В обоих случаях вместо того, чтобы противиться изменению внутреннего антигенного гомеостаза, иммунная система меняет свою работу так, чтобы не мешать этим изменениям и научиться у них толерантности.

О том, как это работает мы уже немного поговорили в статье Секрет эмбриона, но феномен микрохимеризма, к которому я веду – это отдельная история. Все началось (так принято считать, по крайней мере) с профессора биологии университета Caltech, которого звали Ray D. Owen.

Ray Owen

В 1945 году он опубликовал в журнале Science одно из своих самых известных наблюдений. Он проводил эксперименты на гетерозиготных близнецах-телятах, у которых в период внутриутробного развития существовал сосудистый анастомоз, то есть у них фактически была общая система кровообращения.

Owen обнаружил, что когда эти телята вырастали они обладали способностью не реагировать на антигены друг друга, несмотря на то, что были генетически чужеродными друг другу организмами.

Чуть позже он же обнаружил интересную закономерность в развитии резус-конфликта между Rh-негативной матерью и Rh-положительным плодом. Оказалось, что у Rh женщин, которые сами родились от Rh+ матерей, иммунная реактивность против резус-фактора Rh+ плода была ниже, чем у тех женщин, которые родились от Rh матерей.

Выглядело так, как будто Rh+ матери научили своих Rh дочерей, как справляться с резус-конфликтом. Но как? Owen и другие ученые предположили, что во время беременности мать и плод обмениваются друг с другом антигенами, которые остаются затем, как закладки, на долгие годы в их телах, способствуя формированию иммунной толерантности к ним.

Это взаимное проникновение антигенов и есть микрохимеризм, означающий, что наше тело – это химера антигенов разных организмов.

микрохимеризм

Что же там конкретно происходит?

С конца 70х годов прошлого века стало понятно, что с самых ранних сроков беременности в организм матери начинают проникать клетки плода (Fetal Microchimeric Cells; FMC), которые постепенно накапливаются в ее тканях и периферической крови.

Первые исследования, посвященные FMC-клеткам, показали, что их можно обнаружить в периферической крови матери уже на 7й неделе гестации, а к  14-15й неделям их количество составляет одну FMC на тысячу мононуклеаров (PBMC) матери.

Дальше по ходу беременности количество FMC растет, достигая пика к моменту родов – 100 клеток плода в одном миллилитре периферической крови матери. Помимо крови, FMC обнаруживали в тканях легких, селезенки, печени, почках, сердце и других органах и тканях.

микрохимерические клетки плода

Это движение клеток не вызывает агрессии со стороны иммунных систем матери, но самое интересное заключается в том, что FMC-клетки остаются в организме матери в течение многих лет и даже десятилетий.

Зачем нужны эти клетки? Зачем они так долго живут? Почему иммунная система хозяина позволяет им так долго выживать?

FMC-микрохимеризм характерен не только для человека, но и для других плацентарных млекопитающих. Больше всего он изучен в экспериментах на мышах и макаках-резусах, у которых FMC-клетки начинают накапливаться в периферической крови и тканях внутренних органов матерей уже с первых недель гестации и достигают максимального количества перед родами.

Эти эксперименты показывают, что накопление FMC-клеток прямо коррелирует с расширением пула материнских Т-регуляторных лимфоцитов, специфичных к антигенам этих клеток. Первые такие Т-регуляторные клетки в моделях на мышах обнаруживаются сразу после зачатия, а к середине гестации их количество увеличивается вдвое.

Эти клетки сдерживают иммунный ответ эффекторных Т-лимфоцитов против соответствующих антигенов. Если Т-регуляторные клетки специфичны к антигенам плода, то они будут сдерживать иммунные реакции матери против плода и, таким образом, защищать его.

В моделях на животных успешное вынашивание беременности прямо связано с количеством таких Т-регуляторных клеток и их функциональной активностью. Эти клетки, конечно, не единственный механизм иммунной толератности матери и плода друг к другу, но их роль важна и доказана в экспериментах по выборочной деплеции плод-специфичных Т-регуляторных клеток матери в моделях на мышах, приводящей к потери плода.

Микрохимеризация происходит и в другую сторону – от матери к плоду. Такие клетки называют Maternal Microchimeric Cells (MMC), а антигены, которые они доставляют плоду, называют Non Inherited Maternal Antigens (NIMA).

микрохимерические клетки матери

MMC-клетки начинают накапливаться в крови и тканях плода, начиная со второго триместра беременности и остаются в ребенке и после родов, выживая как минимум до тех пор, пока ребенок сам не будет готов оставить потомство.

Подобно тому, как это происходит с FMC-клетками, NIMA-антигены, доставляемые MMC-клетками, формируют у плода пул NIMA-специфических Т-регуляторных клеток, которые также вносят свой вклад в иммунную толерантность плода к матери.

Однако, иммунная безопасность самого плода – не единственный обнаруженный эффект MMC. Как оказалось, они способны передавать свое действие через поколение. Так, согласно результатам экспериментального исследования Jeremy M. Kinder и других, опубликованным в Cell в 2015 году, NIMA-специфичные Т-регуляторные клетки, образовавшиеся организме дочери, остаются с ней до половозрелового возраста и продолжают защищать уже следующее потомство.

Однако, представление о том, что микрохимеризм – это просто эволюционный механизм индукции толерантности плода и матери друг другу, пусть и в нескольких поколениях, всё же не отражает его полноты.

Эксперименты на грызунах, у которых первые В- и Т-лимфоциты появляются только после рождения, материнские клетки всё равно проникают в плод и обнаруживаются там уже на средних сроках гестации. Значит, у этого феномена есть и иное предназначение, достаточное важное для того, чтобы эволюция сохранила его у всех плацентарных млекопитающих, независимо от особенностей созревания их иммунной системы.

Что это за предназначение?

Есть данные о том, что FMC-клетки могут обладать стволовыми или плюрипотентными свойствами. Такие клетки способны активно двигаться в сторону поврежденных тканей матери и превращаться там в клетки этой ткани, восстанавливая ее.

Так, например, островковые клетки поджелудочной железы плода были обнаружены в поджелудочной железе матери в модели диабета у мышей. В других экспериментах плюрипотентные FMC-клетки дифференцировались в клетки миокарда в модели инфаркта и в нейроны в модели болезни Паркинсона.

На этом рисунке показана иммунофлюоресцентная микроскопия клеток плода, прибывших в зону инфаркта миокарда матери с тем, чтобы возместить погибшие клетки миокарда и сосудов, кровоснабжающих миокард.

стволовые клетки плода

Rina J. Cara и другие, Circulation Research, 2012, vol. 110, pp. 82-93.

В левой части рисунка показано прибытие клеток плода (зеленый маркер – eGFP) в ткань миокарда (синий маркер — DAPI) по неделям – с первой по четвертую после инфаркта. В правой части рисунка показано, как они превращаются в клетки миокарда (маркеры α-sarc и α-actinin), в гладко-мышечные клетки стенок новых сосудов (маркер α-SMA), а также в эндотелиальные клетки новых сосудов (маркеры VE-Cadherin и CD31).

Похожую картину ученые обнаружили в модели болезни Паркинсона у мышей. На первом рисунке – ядра клеток зоны CA1 гиппокампа (синий маркер) мыши-самки, забеременевшей плодом мужского пола. А красные точки – это Y-хромосома, которой у самки, как вы понимаете, быть не должно.

Клетки, в ядрах которых находится Y-хромосома, это не ее клетки, это клетки ее плода, у нее в мозгу. И это не нейроны. Это плюрипотентные клетки плода, которые «собираются» превратиться в нейроны и компенсировать, таким образом, потери, вызванные болезнью Паркинсона.

И вот, как они это делают –

Xiao Xia Zeng и другие. Stem cells and development, 2010, vol. 19, N. 12, pp. 1819-1830

Синий маркер в верхнем ряду – это ядра нейронов в зубчатой извилине. На картинке А одна клеточка окружена зеленым маркером. Это, как раз, плюрипотентная клетка плода, забравшаяся в мозг матери. На картинке В она несет маркер, характерный для формирующихся нейронов (красный – β3-тубулин),. То есть клетка плода уже начала превращаться в нейрон.

В нижнем ряду синий маркер – это нейроны пирамидного слоя зоны CA1 гиппокампа. Стрелкой на картинке D показана клетка плода, находящаяся уже на более поздней стадии превращения в нейрон (у нее сформирован аксон – зеленая нитка). На картинке E показана, что бывшая клетка плода уже несет на себе маркер зрелого нейрона (красный – MAP2).

Есть также данные об участии клеток плода в восстановлении ткани почек, а также в процессах неоангиогенеза и заживления ран у матери. Все эти результаты перекликаются с данными по особенностям регенерации тканей у беременных, описанных в статье Возвращая молодость.

Но еще это заставляет задуматься – а где, собственно, проходит граница «свой-чужой» между клеткой нейроном и клеткой миокарда, доставшейся тебе от рождения и другой такой же клеткой, подаренной тебе другим организмом.


Новые посты проще всего отслеживать по анонсам в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.