На грибном фронте

Тема грибковых инфекций для меня всегда казалась достаточно скучной. Грызут себе грибочки ногти да кожу, а изредка, какая-нибудь безобидная плесень возьмет да и нападет на несчастного, чей иммунитет и так поврежден болезнью или специфическим агрессивным лечением. Нет какой-то динамики, что ли.

С другой же стороны — история с антибиотиками, где борьба с резистентностью микробов, практически, стала войной десятилетия, и не сходит со страниц даже желтой прессы. Однако, системные грибковые инфекции, наподобие диверсантов и снайперов, всегда безмолвно присутствуют в зоне боевых действий, выжидая удобного момента, чтобы нанести свой точный и нередко смертельный удар .

За последние годы серьезно возросло количество случаев системных грибковых инфекций и связанной с ними смертности. Одновременно, увеличивается и количество резистентных к существующим препаратам возбудителей.

Локально проблема связана с появлением в популяции значительного количества людей, получающих иммуносупрессивное лечение, либо, страдающих заболеваниями нарушающими естественные механизмы защиты от микробов.

Глобально же, в данной проблеме можно винить развитие медицины в целом: мы научились пересаживать органы, лечить лекарствами рак, подавлять аутоиммунные заболевания, уверен что человечество не откажется от этих знаний в ближайшие годы, а значит никаких предпосылок для улучшения ситуации с системными микозами нет.

В такой ситуации остается единственный путь — это поиск эффективных противогрибковых препаратов. Так получилось, что за последние 10 лет, на рынок вышел только один препарат из группы азолов — изавуконазол, показавший эффективность в лечении аспергиллеза и мукормикоза, но по сути, лишь улучшивший показатели своих прародителей. Важность проблемы заметила и FDA, создавшее для разработчиков перспективных молекул максимально благоприятные условия.

Азолы

Viamet pharmaceuticals активно исследует 2 молекулы с названиями VT-1161 и VT-1129. Оба препарата, по сути, являются тетразолами, что исключает их воздействие на цитохром человека CYP3A. Оба соединения воздействуют на CYP51, отсутствующий в клетках млекопитающих, что привело к значительному снижению их токсичности.

VT-1161 в исследованиях 2b фазы показал большую эффективность при лечение вагинального кандидоза и онихомикоза, а также активность против резистентных штаммов Candida Albicans. Второй, по данным результатов первой фазы, подает большие надежды, как перспективный препарат для лечения криптококкоза.

Ингибиторы синтеза глюкана (эхинокандины)

На помощь бессменному лидеру в лечении инвазивных кандидозов спешит целых два помощника из той же группы. SCY-078 (компания Scynexis), эхинокандин с возможностью перорального применения, уже закончил два исследования 2 фазы . В первом препарат обошел флуконазол в лечении вагинального кандидоза, а во втором — продемонстрировал эффективность пероральной формы в «step-down» терапии у 27 пациентов с инвазивным кандидозом.

CD101, производства Cidara Therapeutics, отличается низкой токсичностью и продолжительным периодом полувыведения. Одно исследование второй фазы показало сравнимую эффективность еженедельного введения CD101 с ежедневным применением каспофунгина у пациентов с кандидэмией.

Полиены

В этом царстве идут разработки новых форм старого доброго амфотерицина В. С середины 90х годов прошлого века появились липосомальные варианты этого антигрибкового препарата, позволившие существенно снизить его токсичность, особенно в отношении функции почек. На острие прогресса — два препарата: AmBisome® (Gilead Sciences) и MAT 2203 (Matinas BioPharma).

Ингибиторы хитин синтетазы

Поскольку клетки млекопитающих не вырабатывают хитин, хитин синтетаза является идеальной мишенью для противогрибкового препарата. Почетным ветераном этой группы выступает Nikkomycin Z. Описанный в 70-х и купленный в 2005 Аризонским Университетом, этот препарат неторопливо движется в сторону рынка.

На данный момент известно о прерванном исследовании II фазы NCT00614666, в котором никкомицин исследовался, как препарат для лечения кокцидиозной пневмонии и завершенном исследовании I фазы NCT00834184 на здоровых добровольцах.

Ингибиторы глюкосилфосфатидилиноситола

Один препарат новой группы, APX001 (компания Amplyx), прошел первую фазу исследований показав хорошую переносимость и безопасность. Перспективен в отношении различных кандидозов, легочного аспергиллеза и диссеминированного фузариоза. Так же к преимуществам можно отнести наличие как внутривенной, так и пероральной форм.

Ортомиды

F901318 (компании F2G Ltd.) находится во второй фазе клинических испытаний. Это препарат с высокой селективностью против грибковой дигидрооротат дегидрогеназы (у людей такой фермент тоже есть, но феномен в том, что F901318 селективнее к грибковому ферменту почти в 2000 раз). Обладает потенциалом в лечении аспергиллеза и сцедоспориоза.

Моноклональные антитела

Существует много упоминаний о различных антителах, воздействующих на разные механизмы развития грибковой клетки, однако до каких-либо значимых исследований добралась только малая часть.

Enfungumab (компания Novartis) — показав хороший результат в исследовании третьей фазы, так и не добрался до рынка. Это антитело блокирует HSP90, белок участвующий в образовании резистентности к противогрибковым средствам.  Совместное применение энфунгумаба с афотерицином Б показало значительное превосходство над монотерапией амфотерицином.

Однако, к сожалению, производителю так и не удалось решить ряд проблем связанных с данным препаратом, в том числе с его высокой иммуногенностью.

Про моноклональное антитело 18B7 и известно только, что оно завершило исследования первой фазы и перспективно в отношении криптококковой инфекции вызванной C.neoformans, однако данных о клинической эффективности препарата получено не было.

Перспективные мишени

Поиск эффективного препарата упирается в поиск подходящей мишени в клетке грибка. Первая же сложность на этом пути — это строение грибковой клетки. Так вышло, она имеет ядро, что сильно роднит ее с клетками нашего организма, и делает совсем непохожей на бактерии.

Схожесть строения с клетками человека создает массу проблем, так как многие процессы, происходящие в таких клетках, имеют общие механизмы. Собственно, поиск мишени и заключается в поиске различий в биохимических процессах клеток грибов и человека. Только так можно избежать токсичности будущего лекарства .

Кальциневрин

Это кальций-зависимая серин-треонин фосфатаза. Она служит мишенью для наиболее известных препаратов подавляющих реакцию отторжения трансплантанта: такролимуса и циклоспорина. Однако, оказалось, что циклоспорин может обладать значительной эффективностью против грибков рода Candida, за счет воздействия на кльциневрин грибковой клетки.

На данный момент есть сообщения, что на животных тестируются ингибиторы кальциневрина, лишенные иммуносупрессивной активности .

Синтез сфинголипида и Ras-каскад

Обе эти области активно изучаются в разработке противоопухолевых лекарств. Известно, что синтез грибкового сфинголипида структурно отличается от такового у млекопитающих. На данный момент одна из перспективных молекул уже добралась до клинических испытаний .

Как и в случае с кальциневрином, выявление этих мишеней явилось побочным результатом в ходе разработки противоопухолевых препаратов, а основной задачей, стал поиск молекул с избирательной активностью именно против механизмов синтеза данных веществ в грибковых клетках .

Трегалоза

Трегалозный путь состоит из нескольких ферментов, которые связаны с гликолизом и создают регуляторную молекулу трегалозо-6-фосфата и дисахарид трегалозу сахара. В отличие от двух предыдущих, препараты данной группы находятся на ранних стадиях разработки, и их мишень считают крайне многообещающей.

Это связано с тем, что трегалозный обменный процесс совершенно отсутствует в клетках млекопитающих, что позволит создать препараты очень широкого спектра активности и низкой токсичности.

Новые свойства известных лекарств

Поиск новых препаратов для лечения грибковых инфекций может быть расширен за счет открытия и изучения противогрибковых свойств у уже одобренных и используемых препаратов других групп. Так, например, in vitro показано, что антибиотик рифампин способен значительно повышать противогрибковую активность уже существующих антимикотиков. Подобный эффект обнаружен и у блокатора кальциевых каналов — верапамила.

Диэтилстилбестрол, будучи эстрогеном, более 50 лет назад показал антикриптококковую активность, однако не вошел в практику из-за его гормональных эффектов. Сейчас же, исследования показали что тамоксифен, противоопухолевой препарат связывающийся с эстрогеновыми рецепторами в органах мишенях, также обладает антикриптококковой активностью и может быть эффективно использован в комбинации с флуконазолом.

Серталин, ингибитор обратного захвата серотонина, показал значительные результаты вместе с препаратами группы азолов, при лечении криптококкового менингита.

Вместо заключения.

Очевидно, что в этой войне, человечество имеет не один сильный козырь в рукаве, ведь разработки перспективных лекарств идут во многих лабораториях. И это очень хорошая новость. Складывается ощущение близости, если не победы, то хотя бы возможности эффективного лечения системных микозов.

Сожаление вызывает лишь тот факт, что любому из описанных препаратов предстоит потратить еще не один год, на сложный и тяжелый путь в аптеки. Далеко не все его пройдут, но я уверен, что в ближайшие пять лет мы точно увидим нового супергероя, а может и целое семейство.


Новые посты проще всего отслеживать по анонсам в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.