Сепсис

Если Вы не еще не читали пост «Сепсис.Начало», советую сначала ознакомиться с ним.

В развитых странах правила лечения пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком определяет ассоциация Surviving Sepsis Campaign, совместное детище американской Society of Critical Care Medicine и европейской European Society of Intensive Care.

Согласно рекомендациям 2012, методы лечения должны включать:

  • Интенсивную терапию для коррекции гемодинамики и перфузии
  • Санацию очагов инфекции
  • Мощную внутривенную антимикробную терапию
  • Гемотрансфузии
  • Контроль глюкозы и парентеральное питание
  • Эфферентные методы терапии

и другие.

Несмотря на все это, даже в США каждый четвертый пациент с тяжелым сепсисом и септическим шоком погибает. Медицинское сообщество уже не один десяток лет ищет препараты, которые могли бы изменить эту статистику.

Сепсис – одно из самых изучаемых показаний в клинических исследованиях. В настоящий момент только в базе FDA 408 идущих исследований.

клинические исследования по сепсису

Все последнее время главным образом тестировали противовоспалительные препараты, действующие на различные цитокины, лиганды PRR рецепторов (обычно эндотоксин) и сами PRR рецепторы.

Большие надежды возлагались на ингибиторы Toll-like рецепторов (TLR). Это один из подвидов PRR рецепторов, входящих в состав системы врожденного иммунитета, реагирующих на молекулы PAMP и DAMP, появляющихся в тканях и в крови в начале инфекционного процесса. Дальше всех в исследованиях ингибиторов TLR у пациентов с сепсисом продвинулась японская компания Eisai Co. Ltd.

Так, Boston Research Medical Center (подразделение компании Eisai Co Ltd.) тестировали два препарата – ингибитора TLR. Это были E5531 и E5564 (Eritoran). Исследования первого препарата прекратились из-за проблем с биодоступностью, а Eritoran прошел 1 и 2 фазы контролируемых исследований, но на третьей фазе «слетел».

Исследование первой фазы показало, что Эриторан блокировал воспалительную реакцию на LPS у здоровых добровольцев, что проявлялось и в лабораторных и в клинических показателях. В исследование второй фазы уже включали пациентов с тяжелым сепсисом. Выживаемость пациентов на Эриторане была лучше, чем в контрольной группе.

Далее было плацебо-контролируемое исследование 3 фазы —  ACCESS (A Controlled Comparison of Eritoran and placebo in patients with Severe Sepsis). Исследование началось в 2006 году, и в него включили 1,961 пациента с тяжелым сепсисом (1,304 на Эриторане, 657 – на плацебо).

К сожалению, эффективность препарата не подтвердилась, и в 2011 году компания Eisai отозвала заявку на регистрацию Эриторана. Среди причин неудачи, в первую очередь, называли сложность иммунопатогенеза сепсиса, патологические механизмы которого реализуются не только через Toll-like рецепторы.

Был еще препарат TAR-242 (Resatorvid) производства компании Takeda Pharmaceuticals – ингибитор рецептора TLR-4. Этот препарат дошел до исследования третьей фазы, которое включило 274 пациента с тяжелым сепсисом, но его закрыли раньше времени из-за отсутствия и лабораторного и клинического эффекта.

Готовится к исследованиям второй фазы препарат компании NovImmune – NI-0101, ингибитор Toll-like рецептора-4. Среди приоритетных показаний для дальнейших тестирований NI-0101 будет сепсис.

На сегодняшний день ни одного специфического противовоспалительного препарата с доказанным клиническим эффектом при сепсисе, тяжелом сепсисе и септическом шоке нет. Поэтому фокус исследователей переключился на возможность «восстановить» иммунитет во второй фазе сепсиса, когда происходит тяжелая иммунодепрессия, приводящая к присоединению вторичной инфекции, распространяющейся в разные органы, а также к реактивации латентных инфекций (например, ЦМВ, герпес и т.д.)

Особенно интересен феномен «истощения Т-клеточного звена иммунитета», который сравнивают с изменениями иммунной системы при хронической вирусной инфекции (например, ВИЧ) и при онкологических заболеваниях.

Среди механизмов этого феномена описывают:

  • Усиление экспрессии ингибирующих активацию рецепторов на лимфоцитах:
    • Programmed death-1 (PD-1)
    • Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4)
    • B and T lymphocyte attenuator (BTLA)
  • Повышение количества «ингибирующих» клеток в популяции лимфоцитов:
    • CD4+CD25+ T-регуляторных клеток (T-regs)
    • Т-клеточных натуральных киллеров (не путать с просто НК клетками)
    • Некоторых CD8+ Т-лимфоцитов (например, CD8+CD28)

Одной из наиболее интересных мишеней для восстановления «истощенного» иммунитета является молекула рецептора PD-1. Это один из предохранителей нашей иммунной системы, который обычно защищает нас от чрезмерной активации иммунных клеток и аутоиммунитета. PD-1 находится на мембране Т-лимфоцита, а его лиганды могут быть на мембранах антиген-презентирующих клеток или на мембране опухолевой клетки (эту молекулу стали пристально изучать именно в контексте онкоиммунологии).

PD-1 рецептор

Если контакты PD-1 рецептора с PD-1 лигандами превышают контакты Т-клеточного рецептора с антигеном и ко-стимулирующих молекул друг с другом, то Т-лимфоцит не может активироваться, но может погибнуть от апоптоза.

Есть данные о том, что длительная нагрузка иммунной системы антигенами приводит к увеличению экспрессии PD-1 на антиген-специфических Т-лимфоцитах, что сдвигает их жизненный баланс в сторону снижения активности и апоптоза. Этот механизм контролирует иммунный ответ на аутоантигены, которые, в отличие от чужеродных антигенов, есть в тканях постоянно. Но в случае хронических инфекций, онкологических заболеваний и сепсиса – этот механизм работает против человека, подавляя его иммунную систему.

Соответственно, возникла идея воздействовать на PD-1 рецептор на лимфоцитах. В доклинических экспериментах антагонистические антитела против PD-1 повышают выживаемость животных в моделях бактериального сепсиса. 22 декабря 2014 года FDA зарегистрировало первый препарат против PD-1 – Nivolumab (Opdivo®), совместного производства компаний Ono Pharmaceuticals и Brystol-Myers Squibb.

Ниволумаб

Пока что он разрешен только для лечения пациентов с меланомой. Но уже сейчас в США, Гонконге, Сингапуре и Испании идет исследование первой фазы на пациентах с гепатоцеллярным раком на фоне хронических вирусных гепатитов В и С. Если это и последующие исследования покажут, что Ниволумаб реактивирует иммунитет при хронической вирусной инфекции (вирусный гепатит), то можно ожидать исследований и в сепсисе.

Пожелаем в этом удачи доктору Richard S. Hotchkiss из Washington University School of Medicine и остальным авторам исследования.

ингибиторы PD-1

Помимо PD-1 есть еще несколько подающих надежды мишеней и препаратов для лечения сепсиса:

  • Интерферон-гамма
  • G-CSF и GM-CSF (колониестимулирующие факторы)
  • Интерлейкин-7

О них поговорим в другой раз.

иммунотерапия сепсиса

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Sorry that something went wrong, repeat again!

2комментария

сначала новые
по рейтингу сначала новые по хронологии
1

Здравствуйте. Если вторая фаза сепсиса характеризуется преобладанием клеток-супрессоров, то снижение их концентрации приведёт к возврату в первую фазу или же данный процесс необратим из-за уже нарушенного процесса апоптоза клеток иммунной системы?

Автор2
Андрей Саватеев

Доброе утро! Сложно сказать, но пациентов с сепсисом все-такие предполагается лечить антибиотиками. Поэтому, возможно, если поддержать иммунитет в фазу истощения, на фоне антибиотиков, то удастся вытащить пациента без новой волны воспалительных реакций. Надо будет посмотреть, что сейчас на животных получается.