Сепсис

Если Вы не еще не читали пост «Сепсис.Начало», советую сначала ознакомиться с ним.

В развитых странах правила лечения пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком определяет ассоциация Surviving Sepsis Campaign, совместное детище американской Society of Critical Care Medicine и европейской European Society of Intensive Care.

Согласно рекомендациям 2012, методы лечения должны включать:

  • Интенсивную терапию для коррекции гемодинамики и перфузии
  • Санацию очагов инфекции
  • Мощную внутривенную антимикробную терапию
  • Гемотрансфузии
  • Контроль глюкозы и парентеральное питание
  • Эфферентные методы терапии

и другие.

Несмотря на все это, даже в США каждый четвертый пациент с тяжелым сепсисом и септическим шоком погибает. Медицинское сообщество уже не один десяток лет ищет препараты, которые могли бы изменить эту статистику.

Сепсис – одно из самых изучаемых показаний в клинических исследованиях. В настоящий момент только в базе FDA 408 идущих исследований.

клинические исследования по сепсису

Все последнее время главным образом тестировали противовоспалительные препараты, действующие на различные цитокины, лиганды PRR рецепторов (обычно эндотоксин) и сами PRR рецепторы.

Большие надежды возлагались на ингибиторы Toll-like рецепторов (TLR). Это один из подвидов PRR рецепторов, входящих в состав системы врожденного иммунитета, реагирующих на молекулы PAMP и DAMP, появляющихся в тканях и в крови в начале инфекционного процесса. Дальше всех в исследованиях ингибиторов TLR у пациентов с сепсисом продвинулась японская компания Eisai Co. Ltd.

Так, Boston Research Medical Center (подразделение компании Eisai Co Ltd.) тестировали два препарата – ингибитора TLR. Это были E5531 и E5564 (Eritoran). Исследования первого препарата прекратились из-за проблем с биодоступностью, а Eritoran прошел 1 и 2 фазы контролируемых исследований, но на третьей фазе «слетел».

Исследование первой фазы показало, что Эриторан блокировал воспалительную реакцию на LPS у здоровых добровольцев, что проявлялось и в лабораторных и в клинических показателях. В исследование второй фазы уже включали пациентов с тяжелым сепсисом. Выживаемость пациентов на Эриторане была лучше, чем в контрольной группе.

Далее было плацебо-контролируемое исследование 3 фазы —  ACCESS (A Controlled Comparison of Eritoran and placebo in patients with Severe Sepsis). Исследование началось в 2006 году, и в него включили 1,961 пациента с тяжелым сепсисом (1,304 на Эриторане, 657 – на плацебо).

К сожалению, эффективность препарата не подтвердилась, и в 2011 году компания Eisai отозвала заявку на регистрацию Эриторана. Среди причин неудачи, в первую очередь, называли сложность иммунопатогенеза сепсиса, патологические механизмы которого реализуются не только через Toll-like рецепторы.

Был еще препарат TAR-242 (Resatorvid) производства компании Takeda Pharmaceuticals – ингибитор рецептора TLR-4. Этот препарат дошел до исследования третьей фазы, которое включило 274 пациента с тяжелым сепсисом, но его закрыли раньше времени из-за отсутствия и лабораторного и клинического эффекта.

Готовится к исследованиям второй фазы препарат компании NovImmune – NI-0101, ингибитор Toll-like рецептора-4. Среди приоритетных показаний для дальнейших тестирований NI-0101 будет сепсис.

На сегодняшний день ни одного специфического противовоспалительного препарата с доказанным клиническим эффектом при сепсисе, тяжелом сепсисе и септическом шоке нет. Поэтому фокус исследователей переключился на возможность «восстановить» иммунитет во второй фазе сепсиса, когда происходит тяжелая иммунодепрессия, приводящая к присоединению вторичной инфекции, распространяющейся в разные органы, а также к реактивации латентных инфекций (например, ЦМВ, герпес и т.д.)

Особенно интересен феномен «истощения Т-клеточного звена иммунитета», который сравнивают с изменениями иммунной системы при хронической вирусной инфекции (например, ВИЧ) и при онкологических заболеваниях.

Среди механизмов этого феномена описывают:

  • Усиление экспрессии ингибирующих активацию рецепторов на лимфоцитах:
    • Programmed death-1 (PD-1)
    • Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4)
    • B and T lymphocyte attenuator (BTLA)
  • Повышение количества «ингибирующих» клеток в популяции лимфоцитов:
    • CD4+CD25+ T-регуляторных клеток (T-regs)
    • Т-клеточных натуральных киллеров (не путать с просто НК клетками)
    • Некоторых CD8+ Т-лимфоцитов (например, CD8+CD28)

Одной из наиболее интересных мишеней для восстановления «истощенного» иммунитета является молекула рецептора PD-1. Это один из предохранителей нашей иммунной системы, который обычно защищает нас от чрезмерной активации иммунных клеток и аутоиммунитета. PD-1 находится на мембране Т-лимфоцита, а его лиганды могут быть на мембранах антиген-презентирующих клеток или на мембране опухолевой клетки (эту молекулу стали пристально изучать именно в контексте онкоиммунологии).

PD-1 рецептор

Если контакты PD-1 рецептора с PD-1 лигандами превышают контакты Т-клеточного рецептора с антигеном и ко-стимулирующих молекул друг с другом, то Т-лимфоцит не может активироваться, но может погибнуть от апоптоза.

Есть данные о том, что длительная нагрузка иммунной системы антигенами приводит к увеличению экспрессии PD-1 на антиген-специфических Т-лимфоцитах, что сдвигает их жизненный баланс в сторону снижения активности и апоптоза. Этот механизм контролирует иммунный ответ на аутоантигены, которые, в отличие от чужеродных антигенов, есть в тканях постоянно. Но в случае хронических инфекций, онкологических заболеваний и сепсиса – этот механизм работает против человека, подавляя его иммунную систему.

Соответственно, возникла идея воздействовать на PD-1 рецептор на лимфоцитах. В доклинических экспериментах антагонистические антитела против PD-1 повышают выживаемость животных в моделях бактериального сепсиса. 22 декабря 2014 года FDA зарегистрировало первый препарат против PD-1 – Nivolumab (Opdivo®), совместного производства компаний Ono Pharmaceuticals и Brystol-Myers Squibb.

Ниволумаб

Пока что он разрешен только для лечения пациентов с меланомой. Но уже сейчас в США, Гонконге, Сингапуре и Испании идет исследование первой фазы на пациентах с гепатоцеллярным раком на фоне хронических вирусных гепатитов В и С. Если это и последующие исследования покажут, что Ниволумаб реактивирует иммунитет при хронической вирусной инфекции (вирусный гепатит), то можно ожидать исследований и в сепсисе.

Пожелаем в этом удачи доктору Richard S. Hotchkiss из Washington University School of Medicine и остальным авторам исследования.

ингибиторы PD-1

Помимо PD-1 есть еще несколько подающих надежды мишеней и препаратов для лечения сепсиса:

  • Интерферон-гамма
  • G-CSF и GM-CSF (колониестимулирующие факторы)
  • Интерлейкин-7

О них поговорим в другой раз.

иммунотерапия сепсиса

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.

2 комментария

по хронологии
по рейтингу сначала новые по хронологии
1

Здравствуйте. Если вторая фаза сепсиса характеризуется преобладанием клеток-супрессоров, то снижение их концентрации приведёт к возврату в первую фазу или же данный процесс необратим из-за уже нарушенного процесса апоптоза клеток иммунной системы?

Автор2

Доброе утро! Сложно сказать, но пациентов с сепсисом все-такие предполагается лечить антибиотиками. Поэтому, возможно, если поддержать иммунитет в фазу истощения, на фоне антибиотиков, то удастся вытащить пациента без новой волны воспалительных реакций. Надо будет посмотреть, что сейчас на животных получается.