Иммуноглобулин А

Слизистая оболочка полого органа (носа, глаз, рта, кишечника и т.д.)  – это место контакта нашего организма со всевозможными факторами внешней среды, в том числе и с возбудителями инфекционных заболеваний.

90% всех инфекционных агентов проникают в наш организм через слизистые.  А их у нас, на секундочку, более 300 м2 на человека. Эти просторы надо было как-то защищать, и эволюция создала для нас довольно эффективную систему «мукозального иммунитета», то есть иммунных тканей, клеток и молекул, сконцентрировавшихся вокруг слизистых оболочек.

Структурно все эти компоненты образуют лимфоидную ткань слизистой оболочки (MALT – mucous-associated lymphoid tissue), которую, в зависимости от анатомического расположения, подразделяют на лимфоидную ткань ротоглотки (NALT), ЖКТ (GALT), бронхов (BALT) и другие.

По некоторым оценкам, на слизистых расположен до 70% всех наших иммунокомпетентных клеток. Очевидно, что здесь эволюция ожидала «направление главного удара» со стороны инфекций.

MALT представлена как единичными клетками и фолликулами, разбросанными по слизистой, так и организованными скоплениями лимфоидной ткани. Школьный пример организованной ткани – это Пейеровы бляшки, крупные скопления лимфоидной ткани вдоль слизистой кишки.

Пейеровы бляшки

Эти организованные структуры – это центры, отвечающие за формирование адаптивного иммунного ответа против инфекционных агентов, поступающих в организм через слизистые оболочки. Но первым барьером на пути инфекции становится не лимфоидная ткань, а плотный эпителиальный слой, покрытый слизью, содержащей большое количество антимикробных молекул и агрессивных ферментов.

Кроме того, благодаря наличию ворсинок на внешней поверхности (смотрящей в сторону просвета органа), эпителиальные клетки обладают способностью активно продвигать слизь, мешая патогенным микроорганизмам надолго задерживаться в одном месте. Однако формирование механического, химического и динамического барьера – не единственная роль эпителиального слоя в работе мукозального иммунитета. Что еще там происходит – разберем на примере слизистой оболочки кишечника.

Эпителиальные клетки кишечника (энтероциты) играют ключевую роль в захвате патогенных микроорганизмов с поверхности слизистой и презентации их иммунокомпетентным товарищам клеткам. Эти свойства особенно развиты у специальных энтероцитов, которые называют М-клетки (от слова microfold – микроскладчатая).

М клетки

Эти клетки отличаются от своих соседей – энтероцитов.

Они лишены ворсинок на апикальной (верхней) поверхности, но обладают хорошей способностью к эндоцитозу и трансцитозу, то есть они могут захватывать инфекционный агент на поверхности слизистой ЖКТ (intestinal lumen) и проводить его сквозь свою цитоплазму «вниз» в сторону lamina propria, где его уже поджидают Т- и В-лимфоциты, макрофаги и дендритные клетки.

трансцитоз

Трансцитоз антигена сквозь М-клетку и контакт с лимфоцитами и другими иммунными клетками приводит к активации всех участников иммунной реакции и настройку В-лимфоцитов на производство особого класса иммуноглобулинов. Перенастроенные В-лимфоциты мигрируют в сторону слизистой ЖКТ, останавливаясь в собственном слое эпителия (lamina propria), где они превращаются в плазматические клетки, способные синтезировать свободные антитела.

плазматическая клетка

Мы с вами уже обсуждали антитела классов IgM и IgG и их роли в иммунном ответе. В мукозальном иммунитете главную скрипку играет антитело-димер – секреторный иммуноглобулин А (sIgA). Димер означает, что IgA состоит из двух одинаковых молекул, связанных между собой.

иммуноглобулин А

Две Y-молекулы иммуноглобулина соединяются друг с другом J-молекулой (от слова joining – соединяющая), которая связывает вместе их Fc-фрагменты. В результате – «наружу» торчат четыре антиген-связывающих (Fab) фрагмента. Далее димер взаимодействует с молекулой-транспортером (pIgR) и, как на лифте, поднимается сквозь эпителиальную клетку «наверх» – на слизистую оболочку.

трансцитоз IgA

Там димер IgA отсоединяется от pIgR, но часть транспортера остается на молекуле IgA в виде спирали, обхватывающей ее тело.

секреторный иммуноглобулин А

Эта спираль называется секреторный компонент. С этого момента у нас секреторный иммуноглобулин А или sIgA.

Секреторный компонент – это не побочный эффект трансцитоза, он защищает димер антитела от действия протеолитических ферментов, которые в избытке содержатся в слизи слизистой оболочки. Благодаря этому компоненту sIgA может долго сохранять функциональную активность и эффективно сражаться с патогенными микроорганизмами во внешней среде.

sIgA играет ключевую роль в защите слизистых оболочек. И организму для защиты его нужно много. По разным оценкам, ежедневно мы синтезируем от 2 до 5 грамм sIgA, преимущественно в ЖКТ. Это в 2 раза больше, чем количество продуцируемого IgG. И просто больше, чем сумма всех производимых нами иммуноглобулинов.

Оказавшись на поверхности, sIgA начинает выполнять несколько важных функций, главная из которых – «иммунное исключение». Название красивое, а суть простая – склеивание патогенных микроорганизмов, пищевых аллергенов и прочего ненужного в большие агломераты. Вот как этот принцип выглядит в случае с salmonella typhimurium. На левой картинке обычные сальмонеллы, а на правой сальмонеллы, обработанные специфичными к ним sIgA.

агглютинация

Такие склеенные бактерии уже не смогут колонизировать эпителий кишки. Вместо этого, они собьются в комочки и покинут организм естественным путем.

Помимо этой функции, sIgA выполняют на слизистой еще несколько:

  • Блокируют микробные молекулы, отвечающие за адгезию к эпителию
  • Останаливают микрорганизмы, проникшие сквозь эпителиальный слой и возвращают их обратно на слизистую, «зацепляясь» вместе с ними за лифт pIgR, с помощью которого IgA обычно поднимаются на поверхность
  • Опсонизируют (покрывают) микробы, облегчая их фагоцитоз и направляя против них антитело-зависимые цитотоксические реакции Т-лимфоцитов (ADCC)

За многие миллионы лет эволюции всеядный человек наелся столько всякой дряни, что эффективность sIgA и всего мукозального иммунитета стала очень высокой. Даже пассивный перенос sIgA в эксперименте (от одного животного другому) обладает защитными свойствами на уровне слизистой оболочки. А эксперименты на «нокаутных» животных (у них выключены гены, кодирующие определенные белки) показали, например, что выключение IgA ломает механизм формирования иммунной памяти при ротавирусной инфекции.

Естественно, на поверхности лежит идея сформировать пул антиген-специфических В-лимфоцитов слизистой оболочки путем пероральной вакцинации живым штаммом, то есть задействовав естественные механизмы индукции sIgA-ответа. Такие вакцины создают мощный иммунный ответ на слизистой оболочке и дают надежную защиту от повторной инфекции. Так, например, живая пероральная вакцина от ротавирусной инфекции очень существенно снизила заболеваемость и смертность детей в развитых странах.

В отличие от пероральных вакцин, вакцины, применяющиеся инъекционно, например инъекционная инактивированная вакцина от полиомиелита, не формируют иммунитет на слизистых оболочках и, таким образом, не могут создать невосприимчивость к инфекционным агентам на уровне ворот инфекции.

Для развитых стран, с высоким уровнем гигиены и культуры в обществе, такой защиты достаточно, но для ряда развивающихся — ВОЗ настоятельно рекомендует использовать живые пероральные вакцины. Тема пероральной вакцинации немного выходит за рамки поста про иммуноглобулин А, поэтому продолжим про них в другой раз.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.