Генетическое оружие нейтрофила

Уверен, что вы знаете, зачем нам нужны нейтрофилы. Их еще называют сегментоядерные лейкоциты из-за примечательной формы ядра (зачем им такое ядро – пока никто не знает) и гранулоциты из-за содержащихся в цитоплазме пузырей (гранул) с антимикробными веществами.

Если вы читаете мой сайт или вообще интересуетесь вопросом, то наверняка знаете, что нейтрофилы – это клетки системы врожденного иммунитета, которые первыми появляются в очаге инфекции. Они знамениты тем, что гоняются за бактериями и съедают их, а также распространяют вокруг себя большое количество различных противомикробных молекул.

Но слышали ли вы когда-нибудь о том, что нейтрофилы могут охотиться на бактерий при помощи своей ДНК? Скорее всего, нет, так как этот феномен открыли лишь 10 лет назад.

Этот акт охоты сопряжен с самоубийством клетки, и он настолько примечателен, что исследователи придумали для него отдельный термин – нетоз. Это по аналогии с апоптозом и некрозом, двумя другими формами клеточной гибели.

Слово нетоз происходит от английского Neutrophil Extracellular Trap (NET), внеклеточная ловушка нейтрофила. Фактически – это сеть из переплетенных нитей ДНК нейтрофила, перемешанных с гистоновыми белками и различными антимикробными молекулами из его гранул.

Эта сеть (NET) обладает электростатическим зарядом, который, как считается, удерживает бактерии, попавшие в нее.

внеклеточная ловушка

Оказавшаяся в сети бактерия обездвиживается и становится легкой добычей для макрофагов, следующих в очаг воспаления вслед за нейтрофилами.

Откуда же во внеклеточном пространстве берется ДНК нейтрофила?

Добравшийся до очага воспаления нейтрофил активируется под воздействием провоспалительного микроокружения. Эта активация «включает» в нем программы фагоцитоза, синтеза антимикробных веществ и продукции NET.

На первом этапе активированная клетка уплощается и прикрепляется к ближайшей поверхности.

Затем сегменты ядра сливаются в одно целое, а мембрана ядра фрагментируется. Одновременно разрушаются гранулы, хранящие ферменты и антимикробные молекулы. В результате – ДНК нейтрофила, ядерные белки (гистоны) и молекулы гранул смешиваются, образуя рыхлую массу, сдерживаемую только плазматической мембраной.

Дальше нейтрофил сокращает нити цитоскелета до тех пор, пока мембрана не рвется, и масса вырывается наружу, раскрываясь в виде облака из паутины молекул. На этом жизнь нейтрофила заканчивается.

формирование внеклеточной ловушки

Вот так выглядит «взорванная» клетка:

внеклеточная ловушка

Интересная особенность – для начала формирования NET нейтрофилу нужно к чему-нибудь прикрепится, то есть он должен находится в ткани, либо возле эндотелиоцита. Контроль прикрепления осуществляется рецепторами адгезии, например, MAC-1. Они же служат «предохранителями боезаряда».

Во взвешенном состоянии (то есть с выключенным MAC-1) нейтрофил не «взрывается». Видимо, это задумано природой для того, чтобы такие «липкие» сети не появлялись в кровотоке, что было бы чревато тромбами.

Сеть не только обездвиживает бактерии. Входящие в ее состав молекулы инактивируют вирулентные факторы патогена, а некоторые обладают и прямым бактерицидным действием, например, протеолитические ферменты, дефенсины и даже гистоны.

Гистоны – это особые белки из ядра клетки, на которые, как на катушки, намотаны цепи ДНК. Они нужны для поддержки и регулирования геометрии молекулы ДНК, что очень важно для клеточного деления.

гистоны

Так вот, удивительным образом, эти гистоны тоже обладают иммунными функциями. Они способны убивать бактерии, причем их удельная микробицидная активность в 100 раз выше, чем у дефенсинов (антимикробных молекул из арсенала нейтрофилов).

Каков механизм их действия пока непонятно, но есть гипотеза, что они могут проникать сквозь мембрану бактерий и связываться с бактериальной ДНК, нарушая ее функционирование.

Есть у NET и еще одна функция – она является мощным «сигналом опасности» (Damage-Associated Molecular Pattern), тем самым, который считывают рецепторы системы врожденного иммунитета, например, Toll-like рецепторы. Это помогает сформировать мостик между врожденным и приобретенным иммунитетом.

Однако, нейтрофильный ответ очень непродолжителен, и скоро на место нейтрофилов приходят макрофаги. Они и отвечают за подчистку территории от фрагментов NET и запутавшихся в них патогенных микробов.

макрофаги

Вот красно-синие макрофаги доедают зеленую нитку NET.

А дальше на сцену постепенно выходят эффекторы системы адаптивного иммунитета.

Ну, что? Было ли для вас неожиданным, что природа предусмотрела возможность использовать молекулы ДНК не только для хранения и передачи генетической информации, но и для нападения на чужеродные организмы, как у бактерий против бактериофагов и как у нейтрофилов против бактерий?

Сколько еще интересного мы узнаем?


Новые посты проще всего отслеживать по анонсам в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.

8 комментариев

по хронологии
по рейтингу сначала новые по хронологии
1

Спасибо за интересную статью!

Автор2

Всегда пожалуйста 🙂

3
Валерий

ФНОа и ИФН- регуляторные цитокины.
хотя справедливости ради-основное их свойство-воспаление.

Автор4

Все цитокины - регуляторные.

5
Валерий

Прошу прощение за неточность-РЕГУЛЯТОРНЫЙ ЦИТОКИН ИФН гамма.
К делу. В свете последних открытий и появление новой -старой иммунной теории о том что главное - не "направление иммунных реакций", а "определение свой-чужой",теоретически любой цитокин можно назвать регуляторным. Вот только с доказательствами проблемы. Новая теория много обьясняет. Например почему у здорового человека абсолютное большинство клеток -сегментноядерные нейтрофилы или почему некоторые сами выздоравливают при онкологии 3 степени,а некоторым различная интенсивная терапия не помогает. Но новая теория отодвигает на задний план адаптивный иммунитет и выдвигает вперед клетки,способные действовать на молекулярном уровне на последних стадиях дифференцировки(нейтрофилы,дендритные клетки , натуральные киллеры) и цитокины.

6
Валерий

Для примера возьмем два крайних интерлейкина:ИЛ12 и ИЛ10.Подробно изучены три действия каждого.ИЛ 12 вместе с ИФН гамма запускает мощную программу созревания дендритных клеток,определяет дифференцировку наивных Тклеток в сторону Твосп и ТNК цитотокс,активирует и повышает цитотоксичность эффекторных NК киллеров до 10 раз.Все действия воспалительные. ИЛ 12 с точностью до наоборот. Вместе с ИНФ гамма блокирует созревание дендритных клкток и делает их толерогенными,снижает количество воспалительных клеток и уровень воспалительных цитокинов,подготавливает ткани к регенерации. Все действия противовоспалительные. По новой теории обьяснение может быть только два. Либо ИЛ10,ИЛ12 -исключение из правил как два крайних антагониста,либо они плохо исследованы. Продолжение дальше.

7
Валерий

Самый изученый цитокин на сегодня-ИЛ 1.Состоит из двух частей. Воспалительный цитокин ИЛ 1 бета и регуляторный ИЛ 1 альфа. ИЛ1 альфа отвечает за взаимодействие иммунной и эндокринной систем. Уровень ИЛ1 альфа четко коррелирует с состоянием кожных покровов. Активированные кератиноциты кожных покровов секретируют относительно большое количество ИЛ10.ИЛ1 альфа избавляет от осложнений. Он или дает добро на запуск воспаления,либо блокирует,либо переносит ответственность на дальнейшую иммуную реакцию на ЦНС.
Может,так же и с ИЛ10 и ИЛ12.НЕДОИССЛЕДОВАНЫ?????
Есть ли какая информация по этой теме.
Заранее благодарен.
С уважением. Валерий.

Автор8

Конечно, цитокины недоисследованы. И функции клеток недоисследованы. И регуляторные лимфоциты "появились" относительно недавно. Если бы все было понятно - больше цитокинов стало бы мишенями лекарств. А так - только ФНОа, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-5, ИЛ-17, ИЛ-23, ну и что-то еще. И помогают далеко не всем.