Анти-TNF: ЖКТ

Этот пост про еще одну область применения моноклональных антител. В прошлых статьях речь шла про их роль в лечении некоторых онкологических, гематологических, дерматологических и ревматологических заболеваниях.

Теперь поговорим про другую группу болезней с иммунным компонентом в патогенезе – воспалительные заболевания кишечника (inflammatory bowel diseases; IBD). Группа состоит из двух нозологий – болезнь Крона и язвенный колит.

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) — это хронические аутоиммунные состояния, инвалидизирующие пациентов и доставляющие им массу страданий.  Несмотря на то, что лечения обоих заболеваний начинается с медикаментозной терапии, рано или поздно, примерно 80% пациентов с болезнью Крона и 10%-30% пациентов с язвенным колитом потребуется операция, как правило, резекция части кишки. Но даже хирургическое вмешательство не избавляет от недуга полностью.

Иммунопатогенез этих заболеваний сложен и достоин отдельного обсуждения. В основе заболевания лежит инфильтрация стенки кишки активированными воспалительными клетками и развитие сильного воспаления.

язвенный колит

Стрелкой обозначил скопление воспалительных клеток

Оборачивается это многочисленными незаживающими дефектами слизистой, которые приводят к кровотечениям, потерям жидкости и электролитов, сильным нарушениям пищеварения и мощному болевому синдрому.

Такой механизм заболевания диктует и тактику консервативного лечения, сводящегося к применению препаратов с противовоспалительной активностью. Главная цель лечения – добиться длительной ремиссии заболевания, чтобы резко и надолго повысить качество жизни человека.

Препараты назначают поэтапно – если лекарства первой группы не помогают или длительно их применять нельзя, то врачи переходят к следующей группе.

Этапы лечения включают:

  • Аминосалицилаты
  • Кортикостероиды. Длительность их применения ограничена побочными эффектами.
  • Цитостатики. К этой группе относят 6-меркаптопурин и азатиоприн. Они нарушают пролиферацию иммунных клеток. Их действие развивается медленно, поэтому их используют для поддержания ремиссии.
  • Биологические препараты.

Первым биологическим препаратом в практике лечения пациентов с ВЗК стал Инфликсимаб (Ремикейд®). В Европе он был зарегистрирован по показанию болезнь Крона в 1999 году и язвенный колит в 2006.

ремикейд

Инфликсимаб – это гибрид (химера) двух молекул, человеческого и мышиного иммуноглобулинов. От человека в нем Fc-фрагмент, а от мыши оба Fab-фрагмента. Продуцируют его мышиные миеломные клетки, которым внедрен плазмид, кодирующий химерическую молекулу.

Следующим биологическим лекарством в этих показаниях стал Адалимумаб (Хумира®). EMA зарегистрировала его в 2007 году для пациентов с болезнью Крона и в 2012 году для пациентов с язвенным колитом.

хумира

Третьим был зарегистрирован Голимумаб (Симпони®). В 2013 году его разрешили в Европе для лечения пациентов с язвенным колитом.

симпони

Все три препарата – ингибиторы мощного провоспалительного цитокина TNFα. Связываясь своими Fab-фрагментами с TNFα, они блокируют его эффекты в ткани и, как было показано в ряде клинических исследований, значительно улучшают состояние пациентов с ВЗК.

По этой причине все три перечислены в рекомендациях ECCO (European Crohn’s and Colitis Organization) по лечению пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона.

Однако, эти препараты – не решение проблемы. Есть у них существенные органичения:

  • Часть пациентов не отвечает на использование ингибиторов TNFα
  • Часть сначала отвечает, но потом эффект теряется
  • Некоторым пациентам приходится прекращать лечение из-за побочных эффектов
  • Применение препаратов повышает риск инфекционных заболеваний
  • Ну, и, наконец, они дорого стоят.

В этом году вышла европейская статья, описавшая доступность зарегистрированных биологических препаратов для пациентов с ВЗК в странах Центральной и Восточной Европы.

Авторы проанализировали базы данных страховых компаний, статистические данные компании IMS Health по продажам биопрепаратов, данные министерств здравоохранения, национальных медицинских гастроэнтерологических ассоциаций и комментарии ведущих специалистов в 9 европейских странах: Венгрии, Словакии, Чехии, Эстонии, Литве, Польше, Румынии, Болгарии и Латвии.

И получилось вот что – процент пациентов с ВКЗ, получающих биологические препараты:

Биологические препараты в Европе

Их Чехии и Польши данных по язвенному колиту нет.

Максимальное обеспечение пациентов с ВЗК биологическими препаратами получилось в Венгрии (19.1% у пациентов с БК и 3.5% у пациентов с ЯК) и Словакии (18.7% при БК и 6.4% при ЯК). Все остальные страны резко отстают. А ведь они все состоят в одном Евросоюзе.

Понятно, что 100% не будет ни у кого, так как биологические препараты показаны не всем пациентам, но такая разница у стран, находящихся в гармонизированном юридическом и финансовом поле красноречива.

Дело, вероятно, в том, что цена лечения варьирует в эти странах. Так, по данным той же статьи, цены препаратов по национальным прейскурантам такие:

  • Инфликсимаб – от 481 евро до 617 евро за дозу
  • Адалимумаб – от 957 евро до 1,262 евро за дозу
  • Голимумаб – от 1,067 евро до 1,646 евро за дозу

Для хронического применения дороговато.

Правительства европейских стран ищут пути выхода в создании биоаналогов, которые обычно дешевле оригинальных препаратов. Не путайте биоаналоги с дженериками. Биоаналог (biosimilar drug) – это похожая молекула, которую можно получить иным, нежели оригинальный препарат, способом. А дженерик – это копия оригинального препарата, сделанная другим производителем.


Читайте статьи «Биоаналоги» и «Биобеттеры«


В Венгрии с мая 2015 года появился биоаналог инфликсимаба, и правительство обязует медицинские учреждения закупать именно его. В Польше всех пациентов переводят на биоаналоги, даже тех, кто сейчас принимает оригинальный препарат. В Румынии переход на биоаналог не обязателен, но там заставляют производителя оригинального препарата компенсировать правительству разницу в закупках. В Литве врач обязан начать лечение с биоаналога. В Чехии ничего не ограничивали, но после появления биоаналога инфликсимаба принудительно снизили все цены на 15%.

Такие меры, наверное, помогают сделать биотехнологические препараты доступнее, но проблема дороговизны нового лечения пока не решена.

У нас в России инфликсимаб и адалимумаб входят в список ЖНВЛП (извините за слово список), так что их теоретически можно получить по ВМП. Однако, как у нас грустно шутят, чтобы получить такие лекарства нужно быть или очень больным или очень здоровым.

Альтернатива – клинические исследования. В России сейчас идет несколько исследований 3 фазы, включающих пациентов со среднем-тяжелым язвенным колитом.

Например, два идентичных исследования GA28948 и GA28949, сравнивающих эффективность нового препарата Etrolizumab с Адалимумабом и с плацебо у пациентов, ранее не получавших ингибиторы TNFα.


Внимание! Те, кто ищут именно Этролизумаб, я сделал по нему отдельный пост — Кому поможет Этролизумаб.


По данным сайта Минздрава набор пациентов предполагается здесь:

  • Барнаул, Алтайский государственный медицинский университет
  • Иркутск, Дорожная больница на станции Иркутск-Пассажирский
  • Казань, Государственный медицинский университет
  • Москва, Государственный медико-стоматологический университет
  • Москва, Центральная клиническая больница РАН
  • Нижний Новгород, Областная клиническая больница имени Семашко
  • Новосибирск, НИИ физиологии и фундаментальной медицины
  • Омск, Государственная медицинская академия
  • Омск, Клинический онкологический диспансер
  • Ростов-на-Дону, Государственный медицинский университет
  • Санкт-Петербург, Городская больница №26
  • Санкт-Петербург, ВМА имени Кирова
  • Санкт-Петербург, Медицинский центр «СОГАЗ»
  • Санкт-Петербург, Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины
  • Санкт-Петербург, Государственный медицинский университет имени Павлова
  • Санкт-Петербург, Городская больница №9
  • Саратов, Областная клиническая больница
  • Сочи, Городская больница №5
  • Ставрополь, Государственный медицинский университет

Etrolizumab – представитель нового класса антител (анти-интегрины), вмешивающихся в инфильтрацию ткани иммунными клетками на рецепторном уровне. Подробнее о новом классе антител расскажу в следующих постах.


Показалось интересным или полезным — подпишитесь на анонсы новых статей в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.

32 комментария

по хронологии
по рейтингу сначала новые по хронологии
1
Григорий

Приветствую вас!! Спасибо за очерк,в данный момент прохожу исследование на возможность участие в программе ,честно сказать есть сомнения стоит ли подвергать себя такого рода экспериментам ???

Автор2

Здравствуйте! Решать нужно строго индивидуально и в тесной кооперации с врачом. Если Вам показаны биологические препараты, то либо нужно попадать в лечение по ЖНВЛП, либо в исследования. Чтобы принять правильное решение нужно выпытать у Главного Исследователя, чем участие в протоколе может помочь лично Вам, и какие при этом есть риски. Тут чем больше знаешь - тем вернее выбор.

3
Григорий

Спасибо за ответ!!! )Интересно в случае нанесения вреда здоровью испытуемым препаратам ,испытатели несут ответственность за это перед конкретным человеком?
Документы я подписал ,а вот прочесть ещё не прочёл)))))

Автор4

Пожалуйста, не подписывайте не читая. Подписав Согласие Вы осознанно идете на все риски. Ответственность за Вас несет Главный Исследователь того центра, где Вы будете участвовать. Но он отвечает не за исследуемый препарат, а за то, чтобы все было сделано правильно, согласно местным стандартам и протоколу исследования. Минздрав РФ решает быть ли этому исследованию на территории РФ или нет. Спонсор перед Вами ответственности не несет. Всех участников исследований на территории РФ обязательно дополнительно страхуют. Никакой другой специальности ответственности нет. Так что читайте все очень внимательно. И помните, что в любой момент Вы можете отозвать Согласие без объяснения причин. На любом этапе участия.

5
Григорий

не устану Вам говорить БОЛЬШОЕ СПАСИБО!!!) ОЧЕНЬ много ценного я почерпнул из ваших постов и даже поделился в группах ВКонтакте !

Автор6

Всегда пожалуйста 🙂

7
Григорий

Приветствую Вас!!
подскажите ,что лучше и безопасней , препарат Entyvio® (Vedolizumab) или Etrolizumab ,или это одно и тоже??))

8
Григорий

Кстати ,как вообще такого рода препараты влияют на репродуктивность, можно ли иметь потом детей ,возможно ли проявления негативных последствий от лечения на потомстве ??

Автор9

Здравствуйте, Григорий. Ведолизумаб и Этролизумаб - разные препараты, несмотря на то, что у них похожие механизмы действия. Насчет безопасности - сложный вопрос, у меня займет некоторое время, чтобы проверить. С препаратом Entyvio (Vedolizumab) есть простой способ посмотреть специфическую токсичность, поскольку он уже зарегистрирован. В гугле набираете Entyvio Package Insert. В первой строчке выдачи должен быть PDF файл. Открываете его и смотрите 6 раздел Adverse Reactions. Там на 6 странице табличка с наиболее частой побочкой. В списке мутагенных и эмбритоксичных эффектов нет. В экспериментах на животных (страница 12) тоже не выявлено. Это не значит, что не может быть. Значит, что пока не выявлено. Я посмотрю литературу и, если что-то найду, дам знать

10
Григорий

Здравствуйте Андрей , большое спасибо за ответ !!!!!

Автор11

Григорий, все исследования 3 фазы по Этрализумабу сейчас набирают пациентов, его безопасность пока изучена только в 1-2 фазе.На этих фазах его переносимость была хорошей. Самый частый побочный эффект - головная боль и тошнота: по 11% в группе препарата, по 0% в плацебо. Общее количество побочных эффектов - на уровне плацебо. Что касается Ведолимумаба - его исследовали в трех исследованиях 3 фазы - Gemini-1, -2 и -3. По их результатам частота побочных эффектов на препарате была как на плацебо. Наиболее частые - ОРВИ, назофарингиты, боль в животе, тошнота, головная боль. Данные по влиянию на фертильность приходят обычно из пост-маркетинговых исследований, когда препарат уже несколько лет на рынке.

12

Здравствуйте, очень хочу участвовать в испытании. Я из Калининграда, инвалид 2 группы, НЯК 10 лет, тотальное поражение. Возможно ли мне принять участие в испытании?

Автор13

Здравствуйте! Проверил идущие IND исследования по НЯК. К сожалению, в Калининграде нет. Ближайшие в Питере. Если нужно, могу попробовать узнать в каких центрах.

14

А если я обращусь к руководству калининградской обл.больницы с просьбой участвовать в испытании? Не возможно?

Автор15

Если исследование в этой больнице не проводят (а я не нашел Калининград в списках городов в идущих IND проектах), то они помочь не смогут. Другое дело - можно спросить а не идут ли вообще какие-нибудь исследования с НЯК в их центре. Могут идти европейские или российские.

16

Ясно. Спасибо.

17

Здравствуйте, возможно ли принять участие в испытании? Я из Челябинска, болезнь Крона, 19 лет, болею 5 лет. Если не возможно в моём городе, то что нужно сделать, что бы попасть в какую либо клинику в другом городе?

Автор18

Дарья, здравствуйте. Для начала нужно найти подходящее исследование. В базе данных FDA я вижу 4 идущих исследования по БК, включающие пациентов в России. Увы, Челябинска среди них нет. Но есть другие города. Номера исследований на сайте clinicaltrials.gov: NCT01235689, NCT01577264, NCT02403323, NCT02394028. На страничках этих исследований указаны коды препаратов, спонсоры и названия. С их помощью можно поискать российские центры, участвующие в них, на сайте Минздрава - http://grls.rosminzdrav.ru/CIPermitionReg.aspx. Найдя центры, можно зайти на сайты больниц и поискать там контакты гастроэнтерологических отделений и поговорить с ними об участии. Но надо иметь в виду, что придется либо переехать на некоторое время в другой город, либо часто туда ездить на визиты. Это довольно сложно и дорого.

19
Григорий

http://www.patients.ru/kongress/v-kongress/251114-v-kongress-patsientov-priamaia-transliatsiia
Андрей посмотрите пожалуйста этот доклад ,а точнее вопрос и ответ на него с 36 минуты ,из него как я понимаю Etrolizumab это БИОСИМИЛЯР??? и он не участвовал в исследованиях первой и второй фазы?

Автор20

Григорий, это оригинальный препарат японской компании Chugai. Сейчас права на него у Genentech из группы Рош. Первая фаза - NCT00694980, вторая фаза - NCT01336465

21
Григорий

Андрей ещё раз извините меня за излишнюю дотошность в этот воскресный ваш выходной ,но я совсем запутался в этих кодах и цифрах )) то есть Etrolizumab сейчас испытывается во второй фазе или первой???

Автор22

Нет проблем. Зайдите, пожалуйста, на сайт clinicaltrials.gov и там в поисковой строке наберите коды, которые я Вам прислал. Один код за один раз. Поиск выдаст Вам страницы с описаниями исследований 1 и 2 фазы с этим препаратом. Вообще, Вы человек любознательный, и я думаю, что Вам будет интересно побродить по этому сайту.

23
Григорий

Как я понял из Вашей статьи ,что сейчас ищут дешёвый биоаналог на который Вы и ссылаетесь в конце, а то-есть Адалимумаб (дорогой )на( дешёвый) Etrolizumab !
Ну если честно выбор моей любознательности продиктован мне местом на которое я бы предпочёл другие приключения )
Спасибо Вам!!

Автор24

Биоаналоги - отдельная тема. Этролизумаб и Адалимумаб - оба оригинальные препараты.

25

Здравствуйте Андрей, Вы не в курсе испытания Этролизумаба в Казани уже завершены? а то я ни чего не нашел. и еще такой вопрос - как по вашему если испытания удастся через сколько стоит ожидать это препарат на Российском рынке? Спасибо!

Автор26

Здравствуйте, Тимур. К сожалению, не знаю. Могу ориентироваться только на сайт Минздрава. Но попробуйте обратиться вот сюда http://prof-klinika.com/index.php/gastroenterologiya, на удачу.

27
Григорий

Тимур,знаю что у нас в городе Барнауле ещё идут и людей набирают,вроде до весны продолжатся наборы !!!

28
Лариса

Добрый день! Подскажите пжлст в программе могут принимать участие только взрослые? У меня сын, 14 лет, НЯК с 2-xлет..

Автор29

Лариса, добрый день. К сожалению, исследования, которые я вижу в базе clinicaltrials.gov, только для взрослых (от 18 лет). Я пометку себе оставлю про Ваш случай и буду отслеживать. Если появится - подготовлю пост и отвечу Вам в комментарии.

30
Никита

Андрей, расскажите, как производятся биологические препараты с использованием мышей (можно отдельным постом). Как я это понимаю - мышам вкалывают нечто (например цитокин TNFα?), у них вырабатываются антитела к нему, затем эти антитела у них достают, модифицируют, чтобы иммунная система человека их не отвергала (или модифицируют "внутри" мышей? или модифицируют самих мышей?), и вкалывают людям, так?

Автор31

Здравствуйте, Никита. Если речь про моноклональные антитела, то сейчас используют довольно сложные методы генной инженерии для создания таких препаратов. Особенно полностью "очеловеченных" антител. Но про старые методики, которые Вы упомянули, я немного рассказал тут - http://slipups.ru/?p=2095

32
Лариса

Хорошо. Буду ждать новостей