Антитело против гиперхолестеринемии

В этом году ожидается регистрация в FDA нового моноклонального антитела для лечения пациентов с гиперхолестеринемией, то есть повышенным содержанием холестерина в крови. Препарат называется Evolocumab (Repatha®).

Холестерин – это липид (жир), который мы получаем из пищи и синтезируем сами в своей печени. Эту молекулу изрядно зашельмовали за последние 20 лет из-за ее участия в патогенезе атеросклеротических заболеваний сосудов, особенно коронарных сосудов сердца.

Тем не менее, холестерин выполняет важные функции в организме (не зря же его печень синтезирует). Он является важным элементом клеточных мембран, а также входит в состав стероидных гормонов, желчных кислот и различных сигнальных молекул.

За поддержание физиологических функций холестерина отвечают гепатоциты (клетки печени). Они регулируют уровень холестерина в плазме крови и обеспечивают его транспорт в нуждающиеся в нем ткани.

Как транспортируется и регулируется холестерин?

Холестерин – жир, а значит не растворим в воде, крови и межклеточной жидкости. Поэтому для его транспорта используются специальные сферические молекулы – липопротеины.

липопротеин

Внутри эти сферы гидрофобны, там и содержится холестерин, а снаружи гидрофильны благодаря включению аполипротеина и фосфолипидов.

По соотношению липидов к протеину липопротерины делят на четыре класса:

  • Хиломикроны
  • Липопротеины Очень Низкой Плотности (ЛОНП)
  • Липопротеины Низкой Плотности (ЛНП)
  • Липопротеины Высокой Плотности (ЛВП)

В хиломикронах минимальное содержание белка, а в ЛВП – максимальное. ЛНП и ЛВП – два основных типа липопротеинов, от которых зависит будет развиваться атеросклероз или нет.

Из печени выходят ЛНП, «нагруженные» холестерином. С током крови они распределяются по тканям. Если есть избыток холестерина, то клетки не забирают его, и он остается в крови. Тогда ЛНП с холестерином могут оседать на стенках эндотелия и вызывать воспаление. Так формируется атеросклеротическая бляшка.

атеросклеротическая бляшка

Перекрывая часть просвета сосуда, она нарушает гемодинамику и ухудшает кровоснабжение тканей и органов, в которых она находится.

У организма есть свои механизмы профилактики этого эффекта:

  • синтез липопротеинов высокой плотности (ЛВП) и
  • обратный захват липопротеинов низкой плотности (ЛНП) клетками печени

В молекулах ЛВП соотношение сдвинуто в сторону протеина, поэтому они собирают лишний холестерин из крови и уносят его обратно в печень. Кроме того, на гепатоцитах есть специальный рецептор для связывания с ЛНП.

Комплекс этого рецептора с липопротеинами низкой плотности «впячивается» с фрагментом мембраны клетки в ее цитоплазму и оказывается в отдельном пузырьке — эндосоме. Этот процесс называется эндоцитоз.

метаболизм липидов

Далее эндосома сливается с другим пузырьком, содержащем специальные ферменты, которые разрушают молекулу ЛНП. А освободившийся рецептор возвращается обратно на мембрану – караулить следующий липопротеин низкой плотности.

Однако, если у человека есть генетические нарушения метаболизма жиров, или сопутствующие заболевания, нарушающие этот метаболизм, или просто плохие алиментарные привычки, то естественные механизмы защиты не справляются, и развивается атеросклероз.

Искусственная коррекция процесса разрушения ЛНП

В 2003 году была открыта молекула PCSK9 – фермент, который разрушает рецептор ЛНП в эндосоме. Таким образом он нарушает рециркуляцию этого рецептора и мешает захватывать вредные липопротеины.

метаболизм липидов

Саботаж? Нет, диалектика. В организме все устроено по принципу перетягивания каната – на каждое действие есть одновременное противодействие, а финальный результат зависит от количества сил на каждой стороне в данный момент времени и благоприятствующих или препятствующих условий среды. Только так достигается баланс, позволяющий организму выживать.

Но если вмешаться в этот процесс и, например, подавить этот фермент, то можно помочь перетянуть канат на сторону рецептора ЛНП и усилить захват плохих липопротеинов. У здорового человека вмешиваться этот процесс не надо, а вот у пациента с гиперхолистеринемией имеет смысл.

Исследовали попробовали несколько способов:

  • вырубить ген, кодирующий PCSK9
  • подействовать на сам фермент специфическим ингибитором и
  • связать его моноклональным антителом

Последний вариант оказался наиболее перспективным. Из целой серии молекул, протестированных в экспериментах на животных, до клинических исследований добрались два моноклональных антитела —  Alirocumab и Evolocumab.

Второй препарат ближе подошел к регистрации, поэтому речь о нем. Эволокумаб перехватывает PCSK9 на мембране гепатоцита, не давая ему разрушить рецептор ЛНП.

К июню 2014 года 4,465 человек уже приняли участие в программе исследований Эволокумаба. Из них 2,976 пациентов были рандомизированы в группы с препаратом плюс стандартное лечение, а  1,489 – в группы стандартного лечения. Средний возраст участников был 58 лет, и у 80% пациентов был как минимум фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Результаты показали статистически достоверное (p < 0.001) снижение уровня липопротеинов низкой плотности в группах, получавших Эволокумаб в комбинации со стандартной терапией по сравнению с пациентами, получавшими только стандартное лечение.

Эффективность эволокумаба

Согласно данным статьи «Efficacy and safety of Evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events», опубликованной в New England Journal of Medicine 16 апреля 2015, разница в группах составила от 45.3% (на 4 недели лечения) до 60.9% (на 12 недели лечения). Эффект от препарата длился в течение всего периода исследования – 11 месяцев.

Клинические исследования с Эволокумабом продолжаются и сейчас, в том числе и в России. Решение FDA по Evolocumab ожидается 27 августа 2015 года.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.

1 комментарий

по хронологии
по рейтингу сначала новые по хронологии
Автор1

27 августа FDA одобрило Evolocumab (Repatha(r)) для лечения пациентов с некоторыми видами гиперхолестеринемии