Иммунный взломщик

В лагере диковинных терапевтических моноклональных антител прибывает. В этом посте я расскажу вам про новое химерическое антитело IMCgp100, очень элегантно вмешивающееся в Т-клеточный иммунитет.

Если Вы интересуетесь современными лекарственными технологиями, то знаете, что моноклональные антитела нынче самый прогрессивный класс препаратов против ряда тяжелых хронических заболеваний – системных воспалительных и опухолевых, прежде всего.

Антитела – это молекулы иммуноглобулина разных классов, выполняющие в организме очень важные функции. Антитела классов IgG и IgA принадлежат системе адаптивного иммунитета (его еще называют приобретенным или специфическим) – самого совершенного инструмента эволюции для поддержания внутреннего порядка в многоклеточном организме.

Каждое антитело специфично для определенного антигена (с некоторым допущением), а все вместе они – постоянно обновляемая связка ключей от любого замка.

Антитела отлично справляются с несколькими функциями:

  • Помогают фагоцитировать бактерий
  • Запускают систему комплемента при встрече со своей мишенью
  • Блокируют патогенные молекулы, например, бактериальные токсины
  • Помогают натуральным киллерам уничтожать зараженные или измененные клетки

Однако, у антител есть существенное ограничение – они связываются с внеклеточными антигенами, то есть либо растворенными молекулами, либо молекулами, работающими на мембране клетки, например, рецепторами. А вся «кухня», которая творится внутри клетки, для них недоступна.

Поэтому, лекарственные моноклональные антитела в качестве мишени, как правило, имеют какой-нибудь рецептор – например, CD20 на мембране лимфоцитов, как в случае препарата Ретуксимаб.

Для того, чтобы распознавать внутриклеточные антигены Природа придумала Т-клеточный иммунитет. Т-лимфоциты используют очень похожий на антитело рецептор – Т-клеточный рецептор.

антитело и Т-клеточный рецептор

Т-клеточный рецептор напоминает один Fab-фрагмент иммуноглобулина. Он способен распознать пептид антигена в комплексе с молекулой главного комплекса гистосовместимости (MHC).

В каждой клетке постоянно синтезируются и разбираются протеины. За утилизацию ненужных молекул отвечает специальный комплекс – протеасома. Белки, помеченные для уничтожения, попадают в протеасому и разваливаются там на пептидные фрагменты. Эти фрагменты подхватывают молекулы MHC и выставляют их напоказ на поверхности клетки.

Т-клетка распознает пептид в комплексе с MHC

Дальше оказавшийся достаточно близко с клетой Т-лимфоцит сканирует своими Т-клеточными рецепторами выставленные фрагменты, и, если не содержат ничего «запрещенного», лимфоцит отходит, а клетка продолжает спокойно жить и работать. Если же пептидный фрагмент окажется чужим (вирусным или опухолевым), а лимфоцит специфичным к нему – он активируется и убьет клетку.

цитотоксическая Т-клетка

Ученым из английской компании Immunocore захотелось научиться управлять этим процессом при помощи… антитела, то есть нарушив закон Природы. Любителям «нормального» это не понравится.

Они создали странный гибрид, состоящий из двух половинок:

  • Первая – это молекула Т-клеточного рецептора против пептида белка gp100
  • Вторая – это Fab-фрагмент антитела против CD3-рецептора Т-лимфоцита!

Химерический Т-клеточный рецептор

Как это работает?

Gp100 – это белок, характерный для меланомы. Его фрагменты появляются на мембране опухолевых клеток в комплексе с молекулой MHC класса I. Т-клеточный рецептор в составе молекулы IMCgp100 специфично связывается с комплексом MHC I и пептидного фрагмента gp100 на клетке меланомы.

CD3 — это молекула, работающая в паре с Т-клеточным рецептором. Чтобы лимфоцит активировался CD3 должен включиться. Антительный «хвостик»  IMCgp100 как раз и отвечает за «включение» этой молекулы.

Чтобы было понятнее позволю себе метафору —

Т-клеточный рецептор – это кодовый замок, а CD3 – это исполнительный механизм, отодвигающий засов. IMCgp100, как настоящий взломщик, подставляет свой кодовый замок к исполнительному механизму и активирует его.

ImmTAC

В результате – фантастика: Т-лимфоцит не специфичный против меланомы (вообще, любой Т-киллер), получив это ложный сигнал, нападает на опухолевую клетку и убивает ее.

цитотоксический Т-лимфоцит

Вот так это выглядит по микроскопом – красные клетки (меланома) под воздействием синих (лимфоциты) гибнут от апоптоза. Нормальные меланоциты (зеленые) остаются нетронутыми.

Про эффективность в клинике говорить еще рано. В этом году подоспели данные по исследованию I/II фазы на 17 пациентах, которые пока подтверждают гипотезу. Был даже зафиксирован терапевтический эффект у пациентов, спрогрессировавших после новейших анти-PD-1 и анти-CTLA-4 антител. Однако, впереди еще много исследований, которые покажут реальную эффективность этого препарата. Пожелаем дерзким разработчикам удачи.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.

1 комментарий

по хронологии
по рейтингу сначала новые по хронологии
1
Валерий

Кроме МНС 1 нужны костимулирующие молекулы,активирующие цитокины,разрешающие гормоны и отсутствие коингибирующих молекул и запрещающих гормонов.