Т-клеточный тюнинг

В статье «Иммунный взломщик» я рассказал про хитроумную химеру, состоящую из Т-клеточного рецептора, соединенного с фрагментом антитела, работающим «ключиком» для CD3 – включателя цитотоксического Т-лимфоцита. Этот подход позволяет активировать Т-клетки, оказавшиеся рядом с опухолевой клеткой, независимо от того, специфичны они к ней или нет.

Но есть и другой способ подействовать на поведение Т-лимфоцитов – изменить их природу.

Главная проблема противоопухолевой иммунотерапии заключается в том, что вокруг опухолевых клеток формируется особая среда, подавляющая функции клеточного иммунитета. Т-лимфоциты, находящиеся рядом с опухолевыми клетками, пребывают в состоянии анергии, то есть не способны атаковать. Почему так – надо обсуждать отдельно.

Однако, состояние и поведение Т-лимфоцитов – это всего лишь следствие действия их микроокружения. Их все еще можно перепрограммировать обратно, чтобы вернуть им способность сражаться.

Существует два принципиальных способа изменить Т-клетки:

Замена Т-клеточного рецептора на Т-лимфоците на противоопухолевый.

Относительный успех иммунотерапии меланомы связан с тем, что эта опухоль довольна иммуногенна, и в ее ткани много специфичных Т-лимфоцитов, которые нужно лишь активировать, что и делает, например, препарат Yervoy® и антитела против PD-1.

Но в большинстве других типов опухоли специфичных Т-лимфоцитов нет, либо они подавлены. И это проблема, так как «включать» нечего. Однако, прогресс биотехнологий позволяет и здесь перехитрить Природу.

Можно взять обычный Т-лимфоцит из периферической крови здорового донора и заменить на нем Т-клеточный рецептор. Для этого используются вирусные векторы и транспозоны, несущие фрагменты ДНК, кодирующие нужную молекулу.

перенос Т-клеточного рецептора

Эти генетические элементы встраиваются в Т-лимфоцит донора и заменяют его естественные Т-клеточные рецепторы на рецепторы против опухолевой мишени. Далее такие Т-клетки размножают, активируют и вводят пациенту, предварительно убив его собственные Т-лимфоциты.

Этот метод называется TCR redirection.

TCR redirection

Замена Т-клеточного рецептора на химеру

Эта конструкция похожа на «иммунного взломщика», но только наоборот. Сверху у нее фрагмент антитела, который может связываться с нативным антигеном на мембране опухолевой клетки (например, с CD19), а внизу – трансмембранные и внутриклеточные активирующие домены Т-клеточного рецептора.

Это позволяет навести Т-лимфоцит на цель, на которую он, по задумке Природы, наводиться не должен, так как Т-клетки могут распознавать только «переваренные», а не нативные антигены.

химерический антигенный рецептор

Этот метод называется – Chimeric antigen receptor (CAR).

Фрагмент моноклонального антитела, для этой конструкции можно получить простой иммунизацией мышей опухолевым антигеном. Затем его нужно сшить с активирующими доменами – CD28 и CD3.

Оба метода позволяют получить функциональные высокоспецифические противоопухолевые Т-лимфоциты, которые могут долго оставаться в организме и уничтожать клетки опухоли, несмотря на ее противодействие.

Однако, есть и ограничения. Для TCR-redirection – это, прежде всего, то, что измененные Т-лимфоциты должны совпадать по молекулам гистосовместимости с пациентом, которому они будут введены. CAR лишены этого недостатка, но зато они могут видеть только нативные антигены на мембране клетки, а пептидные фрагменты в комплексе с MHC – уже нет.

Первые ограниченные клинические исследования уже проведены, и, пока что, наиболее обещающие результаты показаны у CAR против CD19 у пациентов с АЛЛ – полный/частичный ответ или стабилизация у 80% пациентов.

Сейчас исследователи работают над поиском новых ко-стимулирующих доменов для обеих конструкций, чтобы усилить и продлить их эффект, а также добиться похожих результатов на других мишенях.

химерические антигенные рецепторы


Новые посты проще всего отслеживать по анонсам в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.