Стареющий макрофаг

стареющий макрофаг slipups

В 2000 году на долю людей старше 60 лет приходилось лишь 10% от всего населения планеты. Однако, по данным ВОЗ, к 2050 году их доля составит уже 22%. Рост продолжительности жизни будет определять повестку медико-биологических исследований ближайших лет.

Сегодня фокус медико-биологической науки – перепрограммирование ткани для восстановления утраченных функций, ее омоложение с использованием стволовых клеток и создание биомиметических конструкций для аутологичной замены органов.

Это пост посвящен тем, кого интересуют механизмы старения ткани, моделирование этих процессов и поиски способов влияния на них.

Все ткани нашего организма – это динамические структуры. От момента зачатия и до смерти архитектура и клеточный и молекулярный состав ткани постоянно меняются. Заметнее всего это во время эмбриогенеза и раневого/инфекционного процесса.

Однако и здоровая ткань взрослого человека постоянно эволюционирует. В центральной нервной системе идет формирование новых синапсов, сопровождающееся гибелью и рождением нейронов. Идет обновление кожи и слизистых оболочек. Постоянно происходит резорбция и синтез костной ткани, и так далее.

Основа всех этих процессов – взаимодействие клеток между собой и с тканевой стромой. Деятельность клеток регулируется огромных количеством растворимых и мембранных молекул, а также физическими свойствами ткани, например, ее плотностью.

эластичность тканей

В статье «Клеткин дом» я рассказывал, как микроокружение клетки сказывается на ее форме, фенотипе и поведении. Клетки каждой ткани «привыкли» жить, размножаться и функционировать в своих, «родных» условиях. Эти условия называют гомеостаз ткани. Любые другие клетка, воспринимает, как стресс.

За гомеостазом ткани и следит наша иммунная система. Мы привыкли думать, что ее главная задача – защита организма от микробов, но, на деле, полномочий у иммунной системы оказалось гораздо больше, а ее границы не так очевидны (смотри статью «Вы чьих будете?»).

Главные иммунные сторожа ткани – это резидентные макрофаги, клетки с хорошими способностями к фагоцитозу и профессиональной антигенной презентации. Роль макрофагов в защите ткани открыл наш знаменитый соотечественник Илья Мечников, получивший в 1908 году Нобелевскую премию за фагоцитарную теории иммунитета. Мечников первым обнаружил, что мобильные амебоидные клетки в ткани способны фагоцитировать чужеродные частицы.

теория фагоцитоза Мечникова

Макрофаги ткани «заточены» под особенности это ткани. Например, Купферовские клетки (макрофаги печени) удаляют токсины из кровотока, альвеолярные макрофаги в легких – удаляют пыль, аллергены и микроорганизмы из альвеол, а остеокласты (макрофаги костной ткани) отвечают за резорбцию кости и извлечение из нее минералов, прежде всего, кальция.

Макрофаги двигаются по ткани и «сканируют» пространство вокруг на наличие особых молекул, характерных для патогенных микроорганизмов и для собственной разрушенной ткани. Эти молекулы называют – pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) и damage-associated molecular patterns (DAMPs).  Подробнее про них можно почитать в статье «Сепсис.Начало».

Макрофаги несут на себе рецепторы, которые связываются с такими молекулами – pattern recognition receptors. Среди них самыми известными являются Toll-like рецепторы. При взаимодействии PRR рецепторов с лигандами, макрофаг активируется и начинает синтезировать цитокины, «раскачивающие» воспаление.

Измененное цитокинами микроокружение перепрограммирует все клетки в ткани, заставляя их подчиниться новому приоритету – восстановление гомеостаза. Это похоже на реакцию fight-or-flight, которую мы испытываем в условиях острого стресса. Главная задача – вернуть все «как было».

Однако, инструменты воспаления крайне аггресивны, и ткань не может выдерживать их долго. Если процесс вовремя не завершится, то клетки будут гибнуть, а свойства ткани меняться. Хроническое воспаление лежит в основе патогенеза многих опухолевых заболеваний, а для большинства опухолей характерна воспалительная инфильтрация.

Поэтому, кто-то должен управлять процессами воспаления в ткани – вовремя начинать их и вовремя заканчивать. И эту роль выполняют резидентные макрофаги. Эти клетки обладают удивительной пластичностью.

Сначала исследователи полагали, что макрофаги только промотируют воспаление и фагоцитируют микробы. Однако, со временем, выяснилось, что существуют и «другие» макрофаги, которые подавляют воспаление и фагоцитируют погибшие клетки ткани. Так были открыты две популяции макрофагов – М1- и М2-клетки, обладающие противоположными функциями.

М1 и М2 макрофаги

Долгое время считалось, что М1 и М2 – это две разных популяции клеток, однако в последнее время стало очевидно, что это два разных состояния, в которые клетки переходят под воздействием своего микроокружения.

Под воздействием лигандов PRR-рецепторов и провоспалительных цитокинов макрофаги поляризуют себя в М1-клетки и начинают активно охотиться на все, что несет PAMP и DAMP молекулы.

Поляризация макрофагов

Параллельно М1-клетки начинают разрушать внеклеточный матрикс, облегчая миграцию новых воспалительных клеток и синтезируют молекулы, направляющие их движение в очаг.

По мере затухания воспаления М1-клетки начинают поляризоваться в М2-макрофаги, которые синтезируют уже противовоспалительные цитокины, а также молекулы внеклеточного матрикса и факторы для роста новых сосудов.

функции М1 и М2 макрофагов

М2-макрофаги управляют завершением воспалительного процесса, восстановлением нормальной стромы ткани и ее заживлением.

Еще одна важная функция М2-клеток, от которой зависит затухание воспаления – это своевременный фагоцитоз апоптотических телец. Каждый день нам нужно удалить из организма больше 109 погибших клеток. Если этого вовремя не сделать – они станут источником воспаления.

В ходе апоптоза клетки все ее фрагменты оборачиваются в остатки плазматической мембраны, в результате чего молекулы, которых не должно быть во внеклеточном пространстве (ДНК, например), спрятаны от иммунной системы, и воспаление не развивается. Такие «обернутые» фрагменты называются апоптотические тельца. М2-макрофаг съедает их, удаляя триггеры воспаления из межклеточного пространства.

апоптоз

Так макрофаги работают в молодой ткани.

Но с возрастом ситуация меняется. У пожилых людей происходит перестройка стромы тканей с изменением ее физических свойств. В коже, например, это проявляется разрушением волокон внеклеточного матрикса и снижением эластичности.

стареющая ткань

Аналогичные процессы протекают во внутренних органах: атрофируются мышцы, уплотняются стенки сосудов, уменьшается плотность костной ткани, уменьшается эластичность кожи, и перестраиваются волокна ее стромы, и так далее. Способность к регенерации ткани снижается, а частота развития инфекционных заболеваний повышается.

Изменения в стареющей ткани являются и причиной и следствием нарушений в работе резидентных макрофагов. Так, например, у старых животных во многих экспериментах показана сниженная способность М1-клеток отвечать синтезом провоспалительных цитокинов на лиганды PRR-рецепторов –

воспалительные цитокины

Экспрессия молекул MHC 2 класса в ответ на провоспалительные цитокины у пожилых животных на 50% ниже, чем у молодых. Это сказывается на способности макрофагов презентировать антигены наивным Т-лимфоцитам и запускать процессы адаптивного иммунитета.

Изменяется баланс М1 и М2 клеток, постепенно сдвигаясь в сторону М2. Однако, эти М2-клетки не могут выполнить все свои функции. Например, они плохо контролируют рост и созревание новых сосудов.

Также нарушается способность М1- и М2-клеток к фагоцитозу –

тканевые макрофаги

На картинке — результаты исследования, показавшего значительное снижение количества фагоцитированных флюоресцентных частиц резидентными макрофагами пожилых животных, по сравнению с молодыми (верхний ряд).

Примечательно, что в этой же работе показано, что макрофаги, только что рекрутированные из костного мозга пожилых животных (нижний ряд), сохраняют фагоцитарную способность, что позволило авторам предположить, что именно микроокружение стареющей ткани программирует эту особенность макрофагов.

Дефицит фагоцитарных способностей М1-клеток приводит к снижению сопротивляемости организма микробам, но в случае с М2-клетками – это оборачивается промотированием аутоиммунных реакций.

Дело в том, что мембрана вокруг апоптотического тельца нестабильна, так как для поддержки ее целостности нужна энергия, а клетка мертва. И через некоторое время мембрана разрушится, а ее содержимое окажется во внеклеточном пространстве, где оно станет доступным иммунной системе. Если М2-клетка не успевает фагоцитировать апоптотические тельца, то их содержимое запускает воспалительные реакции через PRR рецепторы, и в этом случае страдают нормальные ткани.

Способность макрофагов чутко реагировать на изменяющиеся вокруг условия может послужить удобным биологическим маркером для оценки эффективности геронтологических методов лечения. По совокупности функциональных способностей этих клеток, прежде всего, фагоцитоза и динамической пластичности М1-М2, можно судить о том, насколько «здоровым» является их микроокружение, программирующее эти свойства, и как влияют на него изучаемые лекарственные препараты.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.