Воспаленный жир

В прошлой статье мы обсудили, что «сторожевые клетки» ткани, макрофаги, обладают необычайной пластичностью и могут менять свои свойства c М1 на М2 и наоборот в зависимости от «самочувствия» ткани, в том числе ее старения.

Теперь речь пойдет о том, как макрофаги жировой ткани могут превратить избыточный вес в метаболический синдром и далее – в диабет второго типа.

Согласно данным ВОЗ, две самых частых причины смертности на планете – это заболевания сердечно-сосудистой системы, а конкретнее – ИБС и инсульты.

причины смертности

Ключевой момент патогенеза в обеих группах – это воспаление эндотелия сосудов с одновременным нарушением метаболизма глюкозы и липидов, приводящие к развитию атеросклеротических бляшек, сужающих просвет сосудов и нарушающих нормальное кровоснабжение органов.

атеросклероз

Хорошо известно, что риск обеих групп заболеваний прямо связан с образом жизни. Переедание, лишний вес, малая подвижность и курение отлично справляются с искусственным старением организма, создавая предпосылки для хронического воспаления стенок сосудов. Это все достаточно хорошо известно. Но знаете ли Вы – какая связь между избыточной жировой тканью и хроническим воспалением, и кто эту связь обеспечивает?

В последние 20 лет стало известно, что жировая ткань человека с избыточным весом и ожирением является источником медиаторов воспаления – провоспалительных цитокинов. Они входят в группу молекул, продуцируемых жировой тканью – адипокинов.

адипокины

Белая жировая ткань – это аккумулятор энергии в нашем организме. Она пластична, и может значительно менять свой объем в зависимости от образа жизни человека и количества энергии, необходимого ему.

Энергия накапливается в виде молекул триглицеридов в цитоплазме клеток жировой ткани – адипоцитов. При избытке поступления молекул триглицеридов жировая ткань претерпевает изменения – увеличивается количество адипоцитов (гипертрофия) и их размер (гиперплазия).

По мере увеличения размера клетки и накапливаемого в ней жира, адипоцит начинает испытывать стресс. В основе стресса – разрушение эндоплазматического ретикулума (клеточный органоид, отвечающий за синтез и транспорт белков и липидов) и гипертрофия митохондрий, сопровождающаяся воздействием свободных окислительных радикалов на различные клеточные структуры.

митохондрии адипоцитов

M – гигантская митохондрия, m — обычные

Все это адипоцит воспринимает, как стресс и угрозу своей жизни, и вырабатывает провоспалительные молекулы. По мере того, как адипоцит разрушается, он начинает терять хранящийся в нем жир. Липиды, модифицированные в результате окислительного стресса, начинают проникать сквозь его мембрану, и оказываются во внеклеточном пространстве, где воспринимаются иммунными клетками, как damage-associated molecular patterns, то есть триггеры воспаления.

адипоцит

Капельки липидов на мембране разрушающегося адипоцита слева помечены звездочками и стрелочками. А справа – макрофаг атакует липиды, теряемые двумя гибнущими адипоцитами.

Одновременно, по мере увеличения количества адипоцитов и роста их размера, в жировой ткани формируются зоны гипоксии, так как свободной диффузии кислорода начинает не хватать на все клетки ткани. Это создает дополнительный стресс для адипоцитов, который подливает огонь в начинающееся воспаление.

Через некоторое время адипоциты гибнут от некроза, и вокруг них собираются макрофаги для фагоцитоза останков. Это собрание образует характерную форму – «корону», которую можно наблюдать при микроскопии.

короны адипоцитов

Итак, макрофаги. Они есть и в жировой ткани, причем как резидентные, так и рекрутированные из моноцитов периферической крови. В 2003 году две независимых лаборатории документировали присутствие макрофагов в белой жировой ткани как у экспериментальных животных, так и у людей.

Это наблюдение пролило свет на обнаруженный 10 годами ранее синтез TNF-α в жировой ткани в модели ожирения у грызунов. Оказалось, что макрофаги жировой ткани тоже являются источником провоспалительных цитокинов, а их деятельность сказывается на способности адипоцитов захватывать глюкозы в ответ на действие инсулина.

У стройного человека макрофаги составляют 10% от всех не жировых клеток жировой ткани. Все они относятся к фенотипу М2. Эти клетки отвечают за гомеостаз жировой ткани и чувствительность жировых клеток к инсулину.

нормальная жировая ткань

У человека с избыточным весом или ожирением рост жировой ткани, сопровождающийся клеточным стрессом, гипоксией и гибелью адипоцитов, усиливает воспаление и продукцию хемокинов, промотирующие сдвиг баланса М1-М2 в пользу М1. Как оказалось, этот сдвиг нарушает метаболизм жировой ткани и ее чувствительность к инсулину.

жировая ткань при ожирении

Увидеть М1-клетки в жировой ткани можно при помощи иммуногистохимии. Все макрофаги жира имеют фенотип F4/80+ (мышиный маркер), но только М1-клетки обладают фенотипом CD11c+.

На фотографии внизу показана разница в инфильтрации жировой ткани макрофагами вообще и М1-клетками в частности у нормальных мышей (ND) и мышей, получавших высокожирную диету (HFD).

макрофаги в жировой ткани

Общая инфильтрация ткани макрофагами выше у мышей с ожирением, но лишь у них регистрируются CD11c+-клетки, то есть М1-макрофаги. У «стройных» мышей их не видно.

Теперь можно посмотреть, как влияют М1-клетки на утилизацию глюкозы. Для этого адипоциты обрабатывают средой, в которой какое-то время культивировались макрофаги разных типов.

CM – это интактные макрофаги, не обработанные никакими цитокинами, IL-4 CM – это М2-клетки, получавшиеся после обработки макрофагов противовоспалительным цитокином IL-4, LPS CM – это М1-клетки, получившиеся после обработки макрофагов мощным провоспалительным лигандом – LPS.

Затем на обработанных адипоцитах проверили захват глюкозы под воздействием инсулина.

захват глюкозы адипоцитами

Исследование показало, что адипоциты, обработанные средой, в которой содержались М1-макрофаги, значительно хуже захватывают глюкозу под воздействием инсулина.

Аналогичные результаты показали и исследования «от противного». В 2008 году в Cell Metabolism была опубликована статья, в которой авторы описали результаты удаления М1-клеток при помощи генной модификации животных. Животным перенесли ген, кодирующий рецептор к дифтерийному токсину (ДТ), связанный с молекулой CD11с.

В эксперименте рецептор к ДТ экспрессировался только на мембране CD11c+ макрофагов. На остальных клетках этот рецептор отсутствовал. После этого на макрофаги действовали дифтерийным токсином, и те, из них, кто имел CD11c+ фенотип (то есть М1-клетки) погибали.

CD11c клетки

Удалив таким образом именно М1-клетки исследователи смогли изучить их роль в метаболизме глюкозы в жировой ткани у обычных мышей и животных с избыточным весом.

Выяснилось, что захват глюкозы адипоцитами жировой ткани в ответ на введение инсулина у мышей с избыточным весом значительно хуже, чем у нормальных животных. Однако, если удалить у «толстых» мышей М1-клетки, то их адипоциты начинают отвечать на инсулин, как у здоровых животных.

макрофаги жировой ткани

NC – нормальные мыши, HFD – мыши с избыточным весом;
CD11c-DTR BMT – мыши с удаленными М1-клетками.

С учетом того, к каким разрушительным последствиям в организме приводит хронический стресс и нарушенный метаболизм глюкозы, эта находка хороший стимул к тому, чтобы поискать простые способы поменять у себя М1-клетки в жировой ткани на М2. Для этого немного надо – обычной физкультурой согнать подкожный и, особенно, висцеральный жир.

О том, как физические нагрузки меняют иммунные характеристики ткани поговорим в другой раз.

А пока – напомню, что у советского принципа «в здоровом теле здоровый дух» есть биологическая подоплека. Микроглиальные клетки головного мозга считывают провоспалительные цитокины в периферической крови и транслируют эти сигналы в нейроны структур мозга, отвечающие за поведение. У человека с избыточным весом и хроническим воспалением они сформируют «ощущение болезни», психологическую подавленность и соответствующее поведение.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.

2 комментария

по хронологии
по рейтингу сначала новые по хронологии
1

большое спасибо за статью. Это самое внятное объяснение причин воспаления жировой ткани, что мне удалось найти.

Автор2

Пожалуйста 🙂