Анти-интегрин

Желудочно-кишечный тракт человека – это место, где одновременно встречаются патогенные микроорганизмы, симбионты (полезные бактерии) и питательные вещества. Чтобы мы могли нормально усваивать пищу и жить, наша иммунная система должна эффективно различать поступающие в ЖКТ клетки и молекулы, чтобы бороться с одними и не реагировать на других.

Такое возможно только благодаря тонкой регуляции иммунных процессов в лимфоидной ткани кишки. Нарушение этой регуляции лежит в основе патогенеза воспалительных заболеваний кишечника, язвенного колита и болезни Крона, при которых ауто-реактивные Т-лимфоциты инфильтрируют его ткань, вызывая сильное воспаление и приводя к тяжелым последствиям.

В этой статье обсудим механизм накопления Т-клеток в паренхиме кишки, а также моноклональное антитело, подавляющее этот процесс.

Наивные Т-лимфоциты (те, которые еще не встречались со своим антигеном) циркулируют с током крови по всему организму, посещая лимфоидные органы в тканях – лимфатические узлы и другие скопления лимфоидной ткани (например, Пейеровы бляшки [ПБ], про которые я рассказывал в посте «Иммуноглобулин А»).

Если в лимфатическом узле или ПБ проиcходит контакт Т-лимфоцита со своим антигеном, то лимфоцит активируется и начнет размножаться. Одновременно он перепрограммирует свои мембранные рецепторы, отвечающие за движение в сторону нужной ему ткани.

Двигаться именно в ткань кишечника Т-лимфоциту помогают молекулы α4-β7, известные еще, как LPAM (lymphocyte Peyer’s patch adhesion molecule). Эта молекула относится к семейству интегринов – гликопротеинов, помогающих клеткам контактировать друг с другом и с молекулами внеклеточного матрикса.

Активированный Т-лимфоцит размножается, и у каждого его клона уровень α4-β7 на мембране будет повышен. Когда эти клоны с током крови окажутся в ткани кишки, их молекулы α4-β7 свяжутся с другой молекулой адгезии, находящейся на мембране эндотелиоцитов сосудов кишечника – MadCAM-1.

Контакт между α4-β7 и MadCAM-1 приводит к тому, что лимфоцит прилипает к эндотелию, а затем «протискивается» между двумя клетками сосудистой стенки в ткань кишки. MadCAM-1 в норме всегда есть на мембранах эндотелиоцитов кишечника, но воспалительные процессы усиливают его экспрессию, дополнительно повышая инфильтрацию ткани лифоцитами.

В случае воспалительных заболеваний кишки комплекс α4-β7 и MadCAM-1 становится ключевым важным патогенеза, обеспечивающим накопление аутореактивных клеток в ткани и ее продолжающееся воспаление.

Логичным образом, этот комплекс стал мишенью для нового препарата таргетной иммунотерапии. Год назад FDA зарегистрировало новое моноклональное антитело для лечения пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника – язвенным колитом и болезнью Крона.

Это препарат Entyvio® (Vedolizumab) производства компании Takeda Pharmaceuticals. Он представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против α4-β7.

Entyvio

Ведолизумаб препятствует связыванию α4-β7 на мембране активированного ауто-Т-лимфоцита и MadCAM-1 на мембране эндотелиоцита, с тем, чтобы блокировать инфильтрацию ткани кишки воспалительными клетками.

ведолизумаб

Entyvio® разрешено применять у взрослых пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона средней и тяжелой степени тяжести, при условии, что им не помогают антитела против TNFα и иммуномодуляторы и кортикостероиды. Основная цель применения этого лекарства – поддержание пациента в ремиссии без применения кортикостероидных препаратов.

Эффективность и безопасность ведолизумаба была подтверждена в двух больших регистрационных плацебо-контролируемых исследованиях III фазы на примерно 900 пациентах с язвенным колитом и еще трех больших исследованиях III фазы на 1,500 пациентах с болезнью Крона.

При обеих патологиях назначение препарата достоверно увеличивало количество пациентов, у которых удалось достичь ремиссии без назначения кортикостероидных препаратов.

Новый препарат постепенно входит в практику в США и Евросоюзе. В Европе он стал первым препаратом, одобренным одновременно для язвенного колита и болезни Крона. У нас в стране ведолизумаба пока нет (ни по ВМП, ни в рамках клинических исследований), поэтому для нас он остается просто примером антитела, селективно ингибирующего миграцию лимфоцитов в паренхиму конкретного типа ткани.

Если у нас в стране начнутся исследования с этим препаратом — мы к нему еще вернемся.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Sorry that something went wrong, repeat again!

3комментария

сначала новые
по рейтингу сначала новые по хронологии
1

и наибольшую эффективность он зарекомендован по НЯКу-с Кроном у него проблемы (низкий процент ответа на терапию)Англия и некоторые страны ЕС отложили двойную сертификацию по ВЗК ,и включили доп. исследования но с упором по НЯК

Автор2
Андрей Саватеев

Спасибо. Так точно, центральное одобрение по БК в Евросоюзе он прошел, но в основном благодаря тому, что после анти-ТНФ лечить больше нечем. Посмотрим, что будет дальше.

3

данный препарат проходил КИ около 8 лет в РФ (СПб было 2 площадки исследований) и к сожалению в этом году заканчивается его использование.