Анти-интегрин

Желудочно-кишечный тракт человека – это место, где одновременно встречаются патогенные микроорганизмы, симбионты (полезные бактерии) и питательные вещества. Чтобы мы могли нормально усваивать пищу и жить, наша иммунная система должна эффективно различать поступающие в ЖКТ клетки и молекулы, чтобы бороться с одними и не реагировать на других.

Такое возможно только благодаря тонкой регуляции иммунных процессов в лимфоидной ткани кишки. Нарушение этой регуляции лежит в основе патогенеза воспалительных заболеваний кишечника, язвенного колита и болезни Крона, при которых ауто-реактивные Т-лимфоциты инфильтрируют его ткань, вызывая сильное воспаление и приводя к тяжелым последствиям.

В этой статье обсудим механизм накопления Т-клеток в паренхиме кишки, а также моноклональное антитело, подавляющее этот процесс.

Наивные Т-лимфоциты (те, которые еще не встречались со своим антигеном) циркулируют с током крови по всему организму, посещая лимфоидные органы в тканях – лимфатические узлы и другие скопления лимфоидной ткани (например, Пейеровы бляшки [ПБ], про которые я рассказывал в посте «Иммуноглобулин А»).

Если в лимфатическом узле или ПБ проиcходит контакт Т-лимфоцита со своим антигеном, то лимфоцит активируется и начнет размножаться. Одновременно он перепрограммирует свои мембранные рецепторы, отвечающие за движение в сторону нужной ему ткани.

Двигаться именно в ткань кишечника Т-лимфоциту помогают молекулы α4-β7, известные еще, как LPAM (lymphocyte Peyer’s patch adhesion molecule). Эта молекула относится к семейству интегринов – гликопротеинов, помогающих клеткам контактировать друг с другом и с молекулами внеклеточного матрикса.

Активированный Т-лимфоцит размножается, и у каждого его клона уровень α4-β7 на мембране будет повышен. Когда эти клоны с током крови окажутся в ткани кишки, их молекулы α4-β7 свяжутся с другой молекулой адгезии, находящейся на мембране эндотелиоцитов сосудов кишечника – MadCAM-1.

Контакт между α4-β7 и MadCAM-1 приводит к тому, что лимфоцит прилипает к эндотелию, а затем «протискивается» между двумя клетками сосудистой стенки в ткань кишки. MadCAM-1 в норме всегда есть на мембранах эндотелиоцитов кишечника, но воспалительные процессы усиливают его экспрессию, дополнительно повышая инфильтрацию ткани лифоцитами.

В случае воспалительных заболеваний кишки комплекс α4-β7 и MadCAM-1 становится ключевым важным патогенеза, обеспечивающим накопление аутореактивных клеток в ткани и ее продолжающееся воспаление.

Логичным образом, этот комплекс стал мишенью для нового препарата таргетной иммунотерапии. Год назад FDA зарегистрировало новое моноклональное антитело для лечения пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника – язвенным колитом и болезнью Крона.

Это препарат Entyvio® (Vedolizumab) производства компании Takeda Pharmaceuticals. Он представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против α4-β7.

Entyvio

Ведолизумаб препятствует связыванию α4-β7 на мембране активированного ауто-Т-лимфоцита и MadCAM-1 на мембране эндотелиоцита, с тем, чтобы блокировать инфильтрацию ткани кишки воспалительными клетками.

ведолизумаб

Entyvio® разрешено применять у взрослых пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона средней и тяжелой степени тяжести, при условии, что им не помогают антитела против TNFα и иммуномодуляторы и кортикостероиды. Основная цель применения этого лекарства – поддержание пациента в ремиссии без применения кортикостероидных препаратов.

Эффективность и безопасность ведолизумаба была подтверждена в двух больших регистрационных плацебо-контролируемых исследованиях III фазы на примерно 900 пациентах с язвенным колитом и еще трех больших исследованиях III фазы на 1,500 пациентах с болезнью Крона.

При обеих патологиях назначение препарата достоверно увеличивало количество пациентов, у которых удалось достичь ремиссии без назначения кортикостероидных препаратов.

Новый препарат постепенно входит в практику в США и Евросоюзе. В Европе он стал первым препаратом, одобренным одновременно для язвенного колита и болезни Крона. У нас в стране ведолизумаба пока нет (ни по ВМП, ни в рамках клинических исследований), поэтому для нас он остается просто примером антитела, селективно ингибирующего миграцию лимфоцитов в паренхиму конкретного типа ткани.

Если у нас в стране начнутся исследования с этим препаратом — мы к нему еще вернемся.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.

3 комментария

по хронологии
по рейтингу сначала новые по хронологии
1

данный препарат проходил КИ около 8 лет в РФ (СПб было 2 площадки исследований) и к сожалению в этом году заканчивается его использование.

2

и наибольшую эффективность он зарекомендован по НЯКу-с Кроном у него проблемы (низкий процент ответа на терапию)Англия и некоторые страны ЕС отложили двойную сертификацию по ВЗК ,и включили доп. исследования но с упором по НЯК

Автор3

Спасибо. Так точно, центральное одобрение по БК в Евросоюзе он прошел, но в основном благодаря тому, что после анти-ТНФ лечить больше нечем. Посмотрим, что будет дальше.