Наступление на Альцгеймер

20 марта 2015 года в Ницце произошло событие, сильно взволновавшее участников международной конференции, посвященной болезни Альцгеймера (БА) и болезни Паркинсона. Все ждали доклада Jeffrey Sevigny, медицинского директора компании Biogen Idec. Когда Jeffrey поднялся на трибуну в зале на 2,500 человек воцарилась тишина, и в тот же день стоимость акций компании рванула вверх.

Так описывает эти события Alzforum. Jeffrey Sevigny докладывал первые промежуточные результаты исследования I фазы препарата Aducanumab.

Aducanumab – это высокоаффинное гуманизированное моноклональное антитело против эпитопа, расположенного на белке Aβ. С эпитопом все понятно – это та часть антигена, с которой связывается распознающий участок антитела, а вот что такое белок Aβ?

В 1906 году немецкий психиатр Alois Alzheimer (сидит за столом слева) заинтересовался странным случаем прогрессирующего слабоумия у 51-летней пациентки Auguste Deter (фотография справа). Альцгеймера заинтересовал возраст пациентки – слишком небольшой для старческого слабоумия.

болезнь Альцгеймера

Когда она умерла он изучил состояние ее мозга – он был значительно меньше в размере,

болезнь Альцгеймера

и вокруг нейронов были сосредоточены бляшки (amyloid plaques), а внутри клеток – клубочки (neurofibrillary tangles).

амилоидные бляшки

Бляшки состояли из белка амилоида-β (Aβ). Это пептидные фрагменты большой трансмембранной молекулы – Amyloid Precursor Protein (APP), образующиеся и накапливающиеся в результате избыточных протеолитических процессов. «Нарезанные» фрагменты APP скапливаются в межклеточном пространстве в виде бляшек бета-амилоида.

бета-амилоид

Клубочки, их еще называют нейрофибриллярные клубочки, образуются в результате переплетения нитей цитоскелета. Обычно их стабилизирует белок Tau, но при БА он гиперфосфорилируется, в результате нити разрушаются, а их фрагменты перепутываются и склеиваются в нерастворимые клубочки.

амилоидные бляшки

С тех пор оба гистологических признака стали неотъемлемым диагностическим критерием БА. Не сразу, но возникло и понимание того, что накопление бляшек и клубочков создает стресс для нейронов, и они постепенно погибают, приводя к снижению когнитивных способностей человека.

Несмотря на понимание роли бета-амилоида и tau в патогенезе БА – ни одного патогенетического препарата (disease-modifying drug) до сих пор не существует. У нас есть только симптоматическое лечение. Самый «патогенетический» препарат на сегодняшний день – это Namenda® (memantine), ингибитор NMDA-рецепторов, зарегистрированный для лечения пациентов со средне-тяжелой БА. Но он никак не действует на главное патогенетическое звено заболевания.

Болезнь Альцгеймера – самое циничное показание во всей индустрии клинических исследований. 244 молекулы было испытано на людях с 2002 по 2012 год, и у нас до сих пор есть только одна Namenda®. Все остальные улетели в корзину вместе с миллионами, потраченными на них.

лекарства против болезни Альцгеймера

Диаграмма показывает сколько нужно испытать молекул, чтобы зарегистрировать одну (по данным на 2010 год). Болезнь Альцгеймра – худшее показание во всей индустрии.

Адуканумаб начался с того, что исследователи швейцарской компании Neurimmune выделили у здоровых пожилых людей с хорошо сохранившимися когнитивными способностями антитело, способное эффективно связываться с молекулами бета-амилоида в составе клубочков. Из этого антитела создали рекомбинантное моноклональное антитело для терапевтического использования. Такой подход называется Reverse Translation Medicine™.

Neuroimmune заключили договор с Biogen и начали совместную разработку моноклонального антитела для лечения пациентов с БА. Адуканумаб связывается с агрегированными формами Aβ. В головном мозге препарат преимущественно концентрируется в паренхиме, и в меньше степени в сосудах.

У пожилых трансгенных мышей с внедренным человеческим APP (белок-предшественник амилоида) 36-недельное введение препарата уменьшало размеры амилоидных бляшек в паренхиме мозга. Связываясь амилоидными бляшками, адуканумаб выступает в роли опсонинов, «подсвечивая» цель для микроглиальных клеток, которые и фагоцитируют амилоид. Такой вывод авторы сделали на основании экспериментов на животных.

Это означает, что для полноценного эффекта препарата требуется нормальная функция микроглии. Есть данные, что фагоцитарные способности микроглиальных клеток ухудшаются по мере прогрессирования заболевания, а это может ограничить эффективность препарата. Видимо, по этой причине клинические исследования начали с пациентов с начальной стадией заболевания.


Микроглия — особая ткань. Узнать больше  о микроглиальных клетках.


Jeffrey Sevigny докладывал промежуточные результаты исследования I фазы NCT01677572, которое сейчас продолжает набор 194 пациентов с БА в продромальной стадии или легкой степени тяжести и уже набрало 166. Сбор данных в исследовании будет продолжать еще до мая 2016 года.

Исследование включает пациентов, у которых диагноз был подтвержден при помощи позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с амилоидным трейсером флорбетапиром (Amyvid™). Когнитивная функция оценивается по клиническим шкалам MMSE (Mini Mental State Examination) и CDR (Clinical Dementia Rating).

Препарат вводят внутривенно инфузионно примерно один раз в месяц в течение года. Контрольная группа получает плацебо. Через год после начала им можно будет тоже переключиться на препарат.

Исследование показало, что Адуканумаб отличается долгим периодом полу-жизни в плазме крови, и при этом не соединяется с мономером Aβ. Препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и накапливается в паренхиме мозга.

Через 6 месяцев лечения снижение количества амилоидных отложений в группах препарата достигло достоверных значений, по сравнению с плацебо. У пациентов, получавших препарат в максимальной дозе, через год количество амилоида достигло пограничного значения для определения на ПЭТ.

Адуканумаб

Скопления бета-амилоида — красный цвет.

Самое главное, что было показано, и что все боятся сейчас сглазить: уменьшение амилоида совпало с улучшением когнитивных функций, измеренных по MMSE и CDR. В первые шесть месяцев лечения разницы между препаратом и плацебо по этим шкалам не было, но потом группы стали расходиться. В плацебо пошло ухудшение, а в группе препарата улучшение на обеих шкалах. К году лечения разница достигла достоверных величин (p < 0.05).

Sandrock

“Впервые исследуемый препарат показал одновременное уменьшение количества амилоидных бляшек и улучшение когнитивных способностей пациентов”, заявил вице-президент и старший медицинский офицер BioGen, Alfred Sandrock. “В этом году мы планируем начать набор пациентов в исследование III фазы».

Когда появятся новые объективные данные по результатам 1 фазы и нового исследования – вернемся к этому препарату.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.

1 комментарий

по хронологии
по рейтингу сначала новые по хронологии
1

Соланезумаб от Eli Lilly вроде бы провалился на третьей фазе. А про Адуканумаб что слышно?