Второй рассвет бактериофагов

Говорят, что в биосфере проживает 1031 бактериофагов, представляющих миллион разных видов. Вместе с бактериями они составляют самую многочисленную и разнообразную группу организмов на нашей планете. На протяжении 3.5 миллиардов лет между бактериями и бактериофагами продолжается битва, в которой нет проигравших и победителей. Примерно 100 лет тому назад люди решили использовать эти сражения в своих интересах.

Авторами бактериофагов считают двух исследователей – англичанина Фредерика Туорта и франко-канадца Феликса Д’Эрреля, которые независимо друг от друга открыли (в 1915 и 1916) невидимые в микроскопе микроорганизмы, «переваривающие» бактерий.

Фредерик Туорт и Феликс Д’Эррель

Фредерик Туорт (слева) и Феликс Д’Эррель (справа)

Они ответили на вопрос, заданный еще одним английским исследователем Эрнестом Ханкиным, который обнаружил в 1896 году, что вода из индийских рек Ганг и Джамна может убивать возбудителя холеры.

Эрнест Ханкин

Эрнест Ханкин

Были и другие исследователи, наблюдавшие странный феномен убийства бактерий микроскопическими микроорганизмами, в том числе и наш соотечественник – Николай Федорович Гамалея, опубликовавший свои наблюдения по лизису сибиреязвенной палочки в 1896-1898.

Николай Федорович Гамалея

Н.Ф. Гамалея

Свое название бактериофаги («пожирающие бактерий») получили от Д’Эрреля, он же стал пионером медицинского использования этих вирусов. В 1919 год он со своими коллегами успешно использовал бактериофаги для лечения 12-летнего мальчика с тяжелой дизентерией.

Клинические исследования бактериофагов шли со скрипом из-за технологических проблем с идентификацией нужных штаммов и очисткой препаратов. В западных странах энтузиазм скоро погас, а потом и совсем пропал с открытием пенициллина. Но в СССР за идею ухватились и занимались бактериофагами с 1923 года. Родиной бактериофагов у нас является Тбилиси, Грузия, но об этом в другой раз.

Тем не менее, тема бактериофагов снова на подъеме в иностранной литературе. В отчете Национального Института Аллергии и Инфекционных Заболеваний (NIAID) 2014 года эксперты предлагают рассмотреть бактериофаги, как один из способов преодолеть растущую проблему антибиотикорезистентности.


О проблеме растущей резистентности бактерий к антибиотикам — в статье «Антибиотики. Подкрепление прибыло».


Бактериофаги обладают некоторыми преимуществами перед антибиотиками. Во-первых, они соседствуют с бактериями уже миллиарды лет, и у них вечная гонка замка и отмычки. Одни вырабатывают новые механизмы резистентности, другие их успешно преодолевают. А поскольку и те и другие до сих пор существуют – значит их эффективность примерно равна.

Для практической медицины это означает, что при возникновении резистентности бактерии к бактериофагу будет совсем несложно получить новый эффективный бактериофаг. По сложности, времени и финансовым затратам это не сравнить с введением в практику нового антибиотика.

Второй плюс – они безвредны для симбиотической флоры человека, так как каждый бактериофаг специфичен только к конкретному виду бактерий.

Однако, использовать бактериофаги вместо современной антибиотикотерапии очень трудно. Во-первых, так называемые «супербаги» (особо опасные и резистентные бактерии) вводятся в основном в больницах (нозокомиальная инфекция), а там лечение начинается с «эмпирических» протоколов.

внутрибольничные инфекции

Это означает, что пациентам с клинической картиной тяжелой инфекции сразу дают несколько антибиотиков широкого спектра действия, не дожидаясь результатов бактериологических исследований. Если первое лечение сразу не помогает, то препараты меняют на другие и так до тех пор, пока не придут результаты посева и чувствительности. Иначе пациент с нозокомиальной инфекцией может не выжить.

С бактериофагами так не получится. Каждый медицинский бактериофаг будет специфичен против конкретного вида бактерий. Значит пока нет результатов бактериологических тестов нужно давать коктейль из огромного количества разных бактериофагов.

Создать стабильные коктейли из эффективных бактериофагов против всех возможных возбудителей бактериальных инфекций очень сложно технологически. Пока что коктейли бактериофагов самого широкого спектра по диапазону эффективности уступают антибиотикам узкого спектра.

Кроме того, каждый бактериофаг несет в себе ДНК, а она, как вы помните, сильный стимулятор иммунной системы, что чревато анафилактическими реакциями.


Про роль ДНК в стимуляции иммунного ответа читайте в статье «Генетическое оружие нейтрофила»


Не лучше обстоят дела и с обычной (внегоспитальной) бактериальной инфекций. Чем разбираться какие именно патогенные или условно-патогенные бактерии колонизировали слизистые рта, носа, Евстахиевых труб, тратить время, напрягать лабораторию и подбирать правильные бактериофаги гораздо проще выписать антибиотик широкого спектра, и «гуляй, Вася».

Однако, ничто так не стимулирует творческий потенциал, как возможность сэкономить миллиард-другой долларов. Столько стоит разработка нового антибиотика с чистого листа. Поэтому, процессы пошли.

Одно из направлений – использование не самих бактериофагов, а их литических ферментов – лизинов. Эти ферменты закодированы в ДНК бактериофагов. Встраивая свой геном в геном бактерии они заставляют ее синтезировать эти лизины, которые нужны бактериофагам, чтобы на конечном этапе своего жизненного цикла (пункт 6 на картинке внизу) вырваться из бактерии наружу.

жизненный цикл бактериофагов

Для того, чтобы покинуть бактерию бактериофагам нужно разрушить ее мембрану. Вот этим и занимаются лизины. Они прекрасно разрушают молекулы, входящие в состав мембран бактерий, в том числе и устойчивых к антибиотикам, чем и вызывают ее гибель.

Вот так выглядит бактерия, на которую подействовали лизинами – у нее происходит выпячивание цитоплазмы за пределы мембраны. Далее следует клеточная гибель.

лизис бактериальной клетки

Лизины уже показали свою эффективность в экпериментальных моделях сепсиса, пневмонии, эндокардита, менингита и других опасных инфекционных заболеваний. Есть данные, что лизины успешно убивают и антибиотико-резистентные бактерии, укрытые на слизистых оболочках биопленками.

По воздействию на биопленки лизины оставляют позади даже антибиотики резерва –

лизины

Один такой препарат, P128, производства американской компании GangaGen Inc. Сейчас вошел во вторую фазу исследования (IND номер NCT01746654). P128 – это лизин бактериофага против золотистого стафилококка (S.aureus), в том числе и устойчивого к метициллину (MRSA).

Однако, у P128 есть маленький секрет – это не настоящий лизин, а химера. Одна ее часть (CHAP) – это фрагмент молекулы, отвечающий за разрушение бактериальной мембраны, а вторая – это молекула (SH3b), специфично связывающаяся с золотистым стафилококком.

P128

В экспериментах на животных препарат показал хорошую эффективность противо S.aureus. В 60% случаях стафилококк полностью пропадал со слизистой носа, а у тех животных, у которых он оставался, его количество резко снижалось.

Данные клинического исследования пока не опубликованы, но это и не важно. Важно то, что такие исследования пошли. Вот карта IND исследований с бактериофагами, которые недавно закончились и идут сейчас.

исследования с бактериофагами

Наверное, скоро мы узнаем – есть ли у бактериофагов и их продуктов шансы на реальное применение в медицинской практике или они все-таки уступят новым антибиотикам.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.