Троянский конь из Японии

В этом году начнется клиническое исследование III фазы нового антибиотика, созданного, чтобы немного отсрочить апокалипсис, предсказанный директором американского агентства Center for Disease Control and Prevention Томом Фриденом.

Речь про средство против мультирезистентных штаммов бактерий, особенно карбапенем-устойчивого семейства Enterobacteriaceae, вызывающих инфекцию с 50% смертностью, даже в самых лучших клиниках мира.

Нозокомиальные (больничные) инфекции, вызываемые мультирезистентными бактериями становятся серьезной проблемой, особенно в развитых странах, где многие пациенты получают дорогие и эффективные антибиотики. Это эффективное лечение оборачивается неприятным следствием – искусственной селекцией штаммов бактерий, устойчивых к самым эффективным антибиотикам, то есть к антибиотикам резерва.

В результате, для некоторых пациентов в больницах больше нет эффективных лекарств. Самое неприятное, что бактерии, приученные эволюцией быстро адаптироваться  приобретают резистентность быстрее, чем фармацевтическая промышленность может создавать новые антибиотики.


Про механизмы адаптации бактерий читайте в статье «В помощь эволюции».


На 54й конференции ICAAC (Interscience Conference of Antimicrobial Agents and Chemotherapy), состоявшейся в сентябре 2014, представители японской фармацевтической компании Shionogi Inc. рассказали о новом антибиотике S-694266, обладающем высокой активностью против самых опасных мультирезистентных Грамотрицательных бактерий – MDR-Pseudomonas, MDR-Acinetobacter и карбапенем-резистентных Enterobacteriaceae (CRE).

MDR означает multidrug resistant. Так и будем их сокращать для удобства.

S-694266 задействует механизм, который Грамотрицательные бактерии используют для получения железа, необходимого им для синтеза энергии.

Для захвата железа бактерии научились синтезировать молекулы, активно связывающиеся со свободным железом во внеклеточной среде – сидерофоры. Кроме этого, в мембране бактерий есть специальные транспортеры, Iron Regulated Outer Membrane Proteins (IROMP).

Эти структуры захватывают комплексы сидерофоров с железом и проводят их через периплазматическое пространство внутрь бактериальной клетки. Это активный процесс, на который бактерия тратит энергию.

У MDR бактерий есть четыре главных способа сопротивляться антибиотикам:

  • Инактивировать или модифицировать молекулу антибиотика
  • Изменить мишень антибиотика, чтобы ослабить их взаимодействие
  • Изменить свой метаболизм, что компенсировать эффект антибиотика
  • Снизить концентрацию антибиотика внутри себя, блокируя его вход и стимулируя выход

механизмы антибиотикорезистентности

Разработчики препарата S-694266 нашли способ обойти четвертый механизм резистентности. Новый антибиотик состоит из цефалоспорина, соединенного с сидерофором – молекулой катехола.

катехол

Обладая свойствами сидерофора, S-694266 связывается с железом и «ждет», когда сама бактерия захватит весь комплекс молекулами IROMP. Проникнув сквозь внешнюю мембрану бактерии и оказавшись в периплазматическом пространстве,  S-694266 связывается с находящимися там пениллин-связывающими белками (PBPs) и осуществляет свое действие.

сидерофор

PBS – это классическая мишень многих антибиотиков; они отвечают за синтез протеогликанов клеточной стенки бактерии; их выключение разрушает мембрану и, в конечном итоге, убивает бактерию.

На прошлогоднем ICAAC препарат S-694266 сравнили с Троянским конем, хотя, на мой взгляд, более корректным было бы сравнение с командой Одиссея, покинувшей пещеру ослепленного циклопа, повиснув под животами овец.

Доступные в сети данные об эффективности нового антибиотика были получено в in vitro экспериментах и моделях бактериальных инфекций у животных. Исследователи использовали MDR бактерии, выделенные у пациентов в США, Европе, Азии и других регионах. Активность измеряли по минимальной ингибирующей концентрации (MIC).

минимальная ингибирующая концентрация

MIC – это минимальная концентрация изучаемого антибиотика, способная остановить рост интересующей исследователя бактерии. Чем меньше минимально ингибирующая концентрация – тем эффективнее антибиотик.

Суть тестирования в том, что к колониям определенной бактерии добавляют антибиотик в разных концентрациях. Затем инкубируют и смотрят – с какой концентрации рост бактерий прекратился.

И вот, какие результаты были получены на MDR штаммах –

эффективностьS-649266

S-649226 способен эффективно подавлять рост основных резистентных бактерий, достигая максимального эффекта при минимальной концентрации, оставляя позади два мощных антибиотика широкого спектра действия.

Nagata

Dr. Tsutae Den Nagata, старший медицинский офицер компании Shionogi утверждает, что S-694266 – это самый эффективный препарат в их линейке антибиотиков, которыми они занимаются уже 50 лет. «Мы получили важные рекомендации от ведущих экспертов США, Европы и Японии и готовы продолжать программу S-694266» — заявил он на конференции.

Сейчас идет исследование II фазы (NCT02321800), включающее взрослых пациентов с осложненными инфекциями мочевыводящих путей (в том числе с пиелонефритом). Исследование сейчас набирает пациентов в США и нескольких европейских странах. Участвуют и российские центры – в Красноярске, Москве, Ростове и Санкт-Петербурге.

Ближе к концу этого года планируется уже исследование III фазы – у пациентов с подтвержденными MDR инфекциями.

Если эти исследования дадут положительные результаты, то на рынке появится препарат, способный на время решить проблему тяжелых госпитальных инфекций.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.