Конструктор вакцины

В статье «Очеловеченная мышка» упомянул новую платформу для вакцин, создающих защиту на уровне слизистой оболочки – входных ворот большинства инфекций. Платформа эта называется Synthetic Vaccine Particles™ (SVP), разработки компании Selecta Biosciences.

Самая эффективная профилактика инфекции — это защита на уровне ее входных ворот. В подавляющем количестве случаев патогенные микроорганизмы «заходят» к нам через наши слизистые, то есть глаза, нос, рот, дыхательные пути, ЖКТ и урогенитальный тракт.

Наши слизистые – это цитадель иммунной системы, здесь скоплено больше всего иммунокомпетентных клеток. Здесь есть и своя собственная лимфатическая ткань – mucous-associated lymphoid tissue (MALT), встречающая микробов во всеоружии (это термин такой – immunologically guarded tissues).

иммунитет на слизистых

Гуморальная защита слизистых тоже очень сильна. Помимо многочисленных антимикробных факторов слизи тут много секреторного иммуноглобулина А (sIgA) – доминирующего класса антител в нашем организме. sIgA мы производим в два раза больше, чем IgG и больше, чем всех классов (G, M, D, E), вместе взятых. Эта молекула крайне эффективно удаляет со слизистых патогенные микроорганизмы.

нейтрализация бактерий

Об «иммунном исключении» сальмонеллы – в статье «Иммуноглобулин А».

Если большая часть патогенных микроорганизмов попадает к нам через слизистые и здесь же расположено большинство наших иммунокомпетентных клеток, то логично было и вакцины вводить тоже через слизистые. Однако, большинство одобренных сегодня вакцин применяют инъекционно, подкожно или внутримышечно. Почему так? Насколько я понимаю, тому три причины.

Во-первых, инъекционный препарат точнее дозируется, чем пероральный или интраназальный. Кроме того, такие вакцины могут усваиваться лишь частично, а как посчитать сколько усвоилось, а сколько нет?

Во-вторых, при инъекции вакцины легко отследить результат – достаточно оценить рост титра специфических антител в крови. А как определить sIgA в составе слизи на слизистой оболочке?

В-третьих, механизмы мукозального иммунитета «не даром свой хлеб едят» и обрушатся на вакцину всеми теми же защитными факторами, что и на обычный патоген. Это включает и плотный эпителиальные барьер, и крайне агрессивную протеолитическую среду слизи, и постоянное ее движение: отхаркивание в дыхательных путях, слезотечение, перистальтика в ЖКТ. Все это обязательно скажется на биодоступности препарата и, как результат, на главном эффекте – формировании стойкого иммунитета.

Есть и еще один момент – если вакцинный антиген всасывается в слизистую в малых количествах, то он может вызвать толерантность вместо иммунного ответа. Наиболее иммуногенны те вакцины, которые «похожи» на настоящий патоген – нерастворимые трехмерные конструкции, прилипающие к слизистой оболочке (а еще лучше – непосредственно к М-клеткам), вызывающие реакцию и врожденного (через PRR рецепторы) и адаптивного иммунитета.

Пока в мире есть лишь несколько эффективных мукозальных вакцин: против полиовируса, против salmonella typhi, холерного вибриона и ротавируса, плюс еще интраназальная вакцина против гриппа. И все, остальные — инъекционные.

Инъекционные вакцины мукозальный иммунитет не формируют. По крайней мере, это ни у кого не получается. Главное, чего хочется достичь – это получить пул клеток памяти, которые бы постоянно «жили» в лимфатической системе слизистой оболочки и ждали бы там своего врага.

Вы помните, что такое клетки памяти? Это специальный пул неделящихся Т- и В-лимфоцитов, которые «помнят» свой антиген и при повторной встрече с ним, активируются раньше и сильнее, чем при первичном знакомстве. Именно благодаря таким клеткам у нас бывает «стойкий иммунитет» после некоторых перенесенных инфекций.

клетки памяти

Часть Т-клеток, активированных в результате первой встречи с антигеном, начинают активно перемещаться в ту ткань, где и произошел контакт антигена с антиген-презентирующей клеткой. Этот феномен называется T-cell imprinting, и я уже упоминал его в статье «Анти-интегрин». В его основе – появление на мембранах лимфоцитов специальных рецепторов (homing receptors), помогающих им мигрировать в нужную ткань.

Переместившиеся в ткань клетки образуют пул тканевых резидентных Т-лимфоцитов памяти– Tissue-resident memory T-cells (Trmcells). При использовании инъекционных вакцин Trm-клетки в ткани не образуются, равно как и тканевые В-клетки памяти.

Значит, надо искать правильную конструкцию вакцины, которая позволит сформировать полноценный стойкий иммунный ответ на уровне слизистых. Благодаря пресловутым нанобиотехнологиям это начинает получаться. Первый шаг – защитить антигенные детерминанты вакцины от разрушительного действия слизи. Для этого их можно упаковать в биополимерные капсулы или биоразлагаемые конструкции микро -и нано-размера.

Эксперименты показали, что этот шаг увеличивает проникновение вакцинного антигена в слизистую оболочку. Меняя молекулярный состав и размер конструкции можно добиться ее наиболее эффективного захвата М-клетками слизистой оболочки и транспорта к антиген-презентирующим клеткам.

Над такими конструкциями из PLGA, хитозана и других биополимеров сейчас активно работают. Но есть еще один момент – для индукции иммунного ответа нужны адъюванты, которые создадут условия для стимуляции иммунных клеток.

Ряд исследований показал, что для эффективной активации дендритной клетки правильно будет скомбинировать антиген и адъювант в одной микрочастице. В качестве адъюванта можно использовать лиганды Toll-like рецепторов, расположенных внутри антиген-презентирующей клетки. Такой подход не только повышает эффективность, но и улучшает безопасность вакцины, так как адъювант не попадает в кровоток и в ткани, а остается внутри клетки.

В попытках объединить все эти свойства в одной вакцине компания Selecta Biosciences и создала свои Synthetic Vaccine Particles™.

Платформа представляет собой частицы наноразмера, состоящие из биоразлагаемых молекул, например, PLGA и многочисленных ингредиентов – антигенов для индукции Т- и В-ответа, адъювантов, молекул адгезии и прочих факторов.

синтетическая вакцина

В этом году Selecta опубликовала в Science результаты тестирования вакцины против Сhlamydia trachomatis, построенной на платформе SVP™. Эксперименты проводили на «очеловеченных» BLT-мышах, которых сначала вакцинировали против хламидии, а затем заражали и смотрели – есть ли защита. Вакцину вводили на слизистую носа и слизистую матки мышей.

Носителем антигена была убитая ультрафиолетом хламидия, а остальными компонентами вакцины — наночастицы, обладавшие положительным электростатическим зарядом и несущие в своем составе адъвант. Эти наночастицы надежно притягивались к отрицательно заряженной хламидии, образуя общую конструкцию, которая эффективно проникала сквозь слизистую оболочку и захватывалась дендритными клетками.

синтетическая вакцина

В качестве адъюванта наночастицы содержали резиквимод (R848) – агонист Toll-like рецепторов 7 и 8 типа.

Вакцинирование через слизистые формировало две волны иммунного ответа. Сначала появились антиген-специфические Т-лимфоциты, которые мигрировали в слизистую матки и превратились там в Trm клетки. Затем появились и циркулирующие Т-клетки памяти.

Через четыре недели животных заразили хламидиями, нанеся их на слизистую матки. Сразу после заражения Trm-клетки активировались, вызвали воспаление и рекрутировали Т-клетки памяти периферической крови. Координированное действие обеих популяций клеток привело к удалению патогенного микроорганизма и купированию инфекции.

вакцина от хламидий

Специалисты компании полагают, что их конструкция позволила активировать резидентные дендритные клетки слизистой оболочки и запустить homing процесс созревших Т-лимфоцитов. Именно это, по их предположениям, и обеспечило успех в эксперименте.

Впрочем, пока результаты этого исследования не так важны. Важно само направление – наноконструирование вакцин, которые будут мимикрировать под иммуностимулирующее действие настоящей инфекции, но при этом не создавать никакой опасности для человека.

Думаю, что в ближайшие годы мы увидим первые зарегистрированные вакцинные наночастицы для индукции мукозального иммунитета против различных инфекционных агентов. Надеюсь, что это не только повысит эффективность профилактики, но и внесет успокоение в метущиеся души борцов с вакцинами.

Тем временем, родной Роснано вложил в Selecta Biosciences 750 миллионов рублей инвестиций, в результате чего у американской компании появился центр в Москве. Что это даст – не имею ни малейшего понятия.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.