Медиатор мигрени

Мигрень – это французское слово; оно произошло от греческого hemikrania (означающего боль в половине головы), которое затем превратилось в hemigranea на латыни, и далее во французское migraine.

Так что знаменитая гемикрания Понтия Пилата – эта та же самая обычная мигрень, которая досаждает каждому десятому человеку, живущему на планете (по данным ВОЗ, от мигрени страдают 10% жителей Земли).

Голова болит у человечества каждый день – medscape пишет, что в день на каждый миллион человек приходится примерно 3,000 эпизодов мигрени. Это значит, что каждый день на планете случается 21 миллион 600 тысяч приступов.

Все эти ежедневные миллионы эпизодов принадлежат группе весьма мотивированных покупателей лекарств и других терапевтических средств против головной боли. Стабильная, так сказать, аудитория имеется, ожидающая предложений от фармацевтического рынка.

В феврале 2015 вышел отчет от Report Buyer, согласно которому до 2019 рынок лекарств против мигрени будет расти с совокупным темпом годового прироста 3.54% и составит примерно 3.7 миллиарда долларов, а главными китами рынка будут компании Abbott, Allergan, Eisai, Endo, GlaxoSmithKline, Impax Laboratories и Pfizer.

Для мигрени характерна довольно сильная односторонняя пульсирующая головная боль, усиливающаяся при физической нагрузке. В 20% случаев перед началом головной боли (и реже – после) возникает так называемая аура – это, как правило, нарушения зрения, чаще всего яркие черно-белые или цветные зигзаги, «летающие» перед глазами (как на заглавной картинке), или выпадения полей зрения.

Migraine aura

Визуальная аура мигрени.

Раньше (в середине прошлого века) полагали, что главный механизм мигрени – это сменяющие фазы сжатия и расширения сосудов головного мозга. Но ныне доминирует другая теория – нейро-сосудистая, а точнее, тригемино-сосудистая, в которой механизмы боли связывают с нарушенным функционированием тройничного нерва.

мигрень

Тройничный нерв – это самый крупный и сложный из 12 пар черепных нервов. Он состоит их трех ветвей (глазничный нерв, верхнечелюстной и нижнечелюстной нервы) обеспечивающих чувствительную иннервацию лица, слизистых головы и других структур, а также проводящих двигательные сигналы к жевательным мышцам (нижнечелюстная ветвь).

Проводит тройничный нерв и значительную часть болевых сигналов, в том числе и тех, что возникают в результате работы механизмов мигрени. Как именно зарождается мигрень – пока никто не знает, но есть теории, объясняющие, что происходит потом.

Leao

В 1944 году бразильский исследователь Aristides Leao, занимавшийся моделированием эпилепсии, открыл феномен распространяющейся корковой депрессии (РКД), суть которой в медленном (примерно 3 мм в минуту) распространении деполяризации нервных клеток коры головного мозга в ответ на стимул.

Деполяризация – это изменение зарядов с внутренней и внешней стороны участка мембраны нейрона. Это изменение зарядов порождает волну возбуждения, перемещающуюся по мембране аксона и генерирующую электрохимическую реакцию в синапсе.

потенциал действия

В РКД деполяризация постепенно сменяется снижением активности нервных клеток, то есть депрессией. Параллельно с этим процессом происходит расширение просвета сосудов мозга, экстравазация протеинов плазмы в ткань и нейрогенное воспаление.

Распространение РКД связывают с феноменом ауры, а воспалительные медиаторы воздействует на болевые рецепторы (ноцицепторы) на стенках сосудов твердой мозговой оболочки. В ответ на это в кровь поступают вещества – медиаторы боли: calcitonin gene-related peptide (CGRP), субстанция P, вазоактивный интестинальный пептид и нейрокинин А.

Их действие вызывает стерильное воспаление и поддерживают расширение стенок сосудов. При этом раздражаются чувствительные волокна тройничного нерва. Они передают сигнал через тройничный ганглий в чувствительное ядро тройничного нерва (trigeminal nucleus caudalis). Это и проявляется болью.

тройничный нерв

Этот путь болевой медиации и называют тригеминоваскулярным комплексом.

Один из медиаторов этой системы, CGRP, обнаруженный еще 1983 году, сейчас стал модной мишенью для новых фармацевтических и возможно биотехнологических препаратов. Считается, что эта молекула управляет тонусом сосудистой стенки, а заодно участвует в медиации болевой чувствительности.

В моделях мигрени на животных уровень CGRP растет в момент приступа и падает при лечении. Исследователи посчитали, что блокирование рецепторов CGRP может остановить два компонента тригеминоваскулярного комплекса – расширение сосудов и болевую медиацию.

антагонисты CGRP

Класс CGRP-антагонистов может составить конкуренцию другому знаменитому классу препаратов против мигрени – антагонистам 5-HT1B/1D, известным как «триптаны». Существует уже два поколения этих препаратов, однако их применение ограничено побочными эффектами со стороны сердечно-сосудистой системы и ограниченной эффективностью. Поэтому, у CGRP-антагонистов есть шанс занять место на рынке.

И вот 3 дня назад компания Allergan (бывший Actavis) выкупила у Merck права на два низкомолекулярных антагониста CGRP для перорального применения – MK-1602 (для купирования приступов) и MK-8031 (для длительной профилактики мигрени). Первый препарат прошел дальше, в следующем году ожидается исследование III фазы.

Уютно Аллергану не будет, так как параллельно появляется конкурентный класс CGRP-антагонистов – моноклональные антитела против лигандов и рецепторов этой системы. На этом поле играют Eli Lilly с препаратом LY2951742, Alder Biopharmaceuticals с ALD-403 и TEVA с TEV-48125. Это все антитела против самих CGRP молекул. Они будут работать, как цитокиновые ловушки, «забирая» избытки лиганда. И есть еще Amgen, разрабатывающий антитело AMG 334 против CGRP-рецепторов.

Все эти антитела пока проходят первые и вторые фазы исследований, но эксперты полагают, что будущее, по крайней мере, превентивной терапии, за ними, благодаря их высокой специфичности, хорошей безопасности и возможности депонироваться в организме.

Для кого-то применение таких антител станет хорошей альтернативой хроническому приему пероральных анальгетиков.


Читать первый обзор на идущее в России исследование с антителом против CGRP-рецептора — Антитело против мигрени

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.