Даратумумаб: Анти-CD38

Появились результаты исследования I/II фазы препарата Daratumumab™, первого представителя нового класса лекарств против множественной миеломы (ММ). Этот класс – моноклональные антитела против CD38.

В основе ММ лежит неконтролируемое размножение плазматических клеток. Это третье по частоте онкогематологические заболевание после лимфом и лейкемии.

Плазматические клетки происходят от В-лимфоцитов, и в норме их функцией является синтез иммуноглобулинов (антител) против патогенных микроорганизмов. В ходе ММ появляются аномальные плазматические клетки, которые синтезируют лишь М-протеин, белок не принимающий участия в защитных функциях.

myeloma cells

Постепенно миеломных клеток и М-белка становится так много, что они формируют опухоли в костях и мягких тканях.  Это приводит к разрушению костного мозга, подавлению его стволовых функций и вымыванию кальция в кровь. В результате — переломы трубчатых костей и компрессии позвонков –

MM bones

Накапливающийся М-белок ухудшает реологические свойства крови и вызывает почечную недостаточность. К сожалению, это заболевание пока неизлечимо, но каждый новый препарат позволяет улучшить прогноз и общую выживаемость пациентов.

Сегодня стандартом лечения являются ингибиторы протеасом (Бортезомиб и Карфилзомиб) и иммуномодуляторы (Леналидомид, Талидомид и Помалидомид). Эти лекарства обладают очень хорошей эффективностью при ММ, но, к сожалению, если заболевание все равно прогрессирует, то оно уже резистентно ко всем имеющимся стандартным опциям.

Нужны препараты с новым механизмом действия, которые смогут преодолеть эту резистентность. Один из кандидатов – это Daratumumab™ (HuMAX®) производства компании GenMab A/S.

Daratumumab – это моноклональное антитело против CD38, расположенного на поверхности клеток множественной миеломы. CD38 – это трансмембранный белок, обширно представленный на мембранах миеломных клеток и практически отсутствующий на мембранах здоровых покоящихся В-лимфоцитов. Это сделало CD38 отличной мишенью для иммунотерапии против ММ.

Для получения моноклональных антител против человеческого CD38 разработчики даратумумаба использовали трансгенных мышей, которым был внедрен ген человеческого иммуноглобулина. Этих мышей вакцинировали рекомбинантным человеческим CD38-белком, а также мышиными фибробластами, несущими на своей мембране человеческий CD38.

Полученные антитела обладают способностью убивать CD38-положительные клетки ММ.

Достигается это 4 механизмами:

  1. комплемент-зависимой цитотоксичностью
  2. антитело-зависимой цитотоксичностью и фагоцитозом
  3. индукцией апоптоза ММ клетки
  4. подавлением ферментативной активности CD38

Daratumumab mechanism

По результатам доклинических исследований даратумумаб получил статус Fast Track и Breakthrough Therapy для применения у пациентов с ММ, получивших как минимум три линии стандартной терапии, включая режим с ингибиторами протеасом и иммуномодуляторами.

Breakthrough Therapy дают лекарствам, которые созданы для лечения пациентов с тяжелыми заболеваниями, если предварительные данные позволяют считать, что лекарство будет эффективнее существующей терапии. Если статус получен, то FDA будет помогать Спонсору правильно построить план исследований, чтобы максимально быстро получить достоверные результаты.

Fast Track дают лекарствам, которые разработаны для лечения пациентов с тяжелыми заболеваниями, от которых нет стандартного эффективного лечения. Статус ускоряет все процессы коммуникации между FDA и Спонсором, то есть министерство быстрее «решает вопросы».

Что показывает клиника?

Первые клинические данные по эффективности даратумумаба были пока получены в исследовании I/II фазы.  В него включили 104 пациента, получивших уже 4 разных последовательных линии терапии.

У трети этих пациентов монотерапия даратумумабом привела к сдерживанию прогрессии. У них был зафиксирован частичный ответ, минимальный частичный ответ и стабилизация заболевания (то есть отсутствие прогрессии). В большинстве случаев ответ на лечение сохранялся дольше 12 месяцев (progression-free survival) от начала лечения.

Эти результаты позволили компании GenMab начать программу испытаний III фазы. Сейчас идет четыре исследования III фазы с даратумумабом, включая два в России – NCT02195479 и NCT02136134.

Оба исследования сейчас включают пациентов.

NCT02195479 исследует эффективность комбинации даратумумаба со схемой VMP (Бортезомиб + Мелфалан + Преднизолон) против просто схемы VMP у пациентов с нелеченной множественной миеломой.

Лечение будет продолжаться до прогрессии, недопустимой токсичности или отзыва согласия.

По данным сайта Минздрава набор пациентов предполагается здесь:

  • Нижний Новгород, Областная Клиническая Больница имени Семашко
  • Санкт-Петербург, НИИ Онкологии имени Петрова
  • Рязань, Областная Клиническая Больница
  • Самара, Областная Клиническая Больница имени Калинина
  • Дзержинск, Больница Скорой Медицинской Помощи
  • Санкт-Петербург, СПбГМУ имени Павлова
  • Екатеринбург, Свердловская Областная Клиническая Больница №1
  • Саратов, Саратовский Государственный Медицинский Университет имени Разумовского
  • Волгоград, Областной Клинический Онкологический Диспансер №1
  • Сочи, Онкологический Диспансер №2
  • Архангельск, Областная Клиническая Больница

NCT02136134 сравнивает даратумумаб в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном против просто бортезомиба с дексаметазоном у пациентов, у которых заболевание спрогрессировало после или во время как минимум одной стандартной линии лечения.

Лечение будет продолжаться до прогрессии, недопустимой токсичности или отзыва согласия.

Российские центры:

  • Нижний Новгород, Областная Клиническая Больница имени Семашко
  • Москва, Городская Клиническая Больница имени Боткина
  • Санкт-Петербург, ЛОКБ
  • Петрозаводск, Республиканская Больница имени Баранова
  • Санкт-Петербург, НИИ Гематологии и Трансфузиологии
  • Дзержинск, Больница Скорой Медицинской Помощи
  • Рязань, Областная Клиническая Больница
  • Самара, Областная Клиническая Больница имени Калинина
  • Москва, НМХЦ имени Пирогова
  • Пенза, Областной Онкологический Диспансер
  • Ростов-на-Дону, Областная Клиническая Больница
  • Москва, Федеральный Медицинский Биофизический Центр имени Бурназяна
  • Краснодар, Клинический Онкологический Диспансер №1
  • Сочи, Онкологический Диспансер №2
  • Пятигорск, Онкологический Диспансер
  • Сыктывкар, Коми Республиканский Онкологический Диспансер

Центры беру с сайта Минздрава, поэтому заранее прошу прощения за неточности.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.