Антитело вместо восьмого фактора

На днях FDA выдало статус breakthrough therapy новому представителю класса биспецифических антител, созданному для лечения пациентов с Гемофилией А. Исследовательский код препарата – ACE910; это продукт японской компании Chugai Pharmaceutical Co. Ltd, входящей в группу Roche.

Свертывающая система крови, отвечающая у нас за регуляцию гемодинамики и целостность сосудистого русла, представляет собой сложные динамические каскады. В этих каскадах участвуют многочисленные молекулы, активирующие и ингибирующие друг друга, наподобие того, как это происходит в системе комплемента.

При повреждении эндотелия, выстилающего кровеносный сосуд изнутри, или всей стенки сосуда и находящейся за ней ткани происходит запуск системы свертывания. Дальше происходит несколько каскадов превращений, в которых участвуют «факторы свертываемости крови» и другие молекулы, приводящие к превращению растворенного в крови фибриногена в нерастворимый фибрин.

Фибрин – это длинный белок в форме волокна. Молекулы фибрина «сшиваются» вместе, образуя трехмерную липкую сеть или губку, к которой прилипают эритроциты, тромбоциты и другие клетки.

fibrin mesh

Эта губка и образует каркас будущего тромба, который постепенно уплотняется новыми клетками.

Ключевой элемент создания каркаса – это активация тромбина, фермента, который и превращает фибриноген в фибрин. Тромбин тоже нуждается в активации, и за это отвечают факторы X и V. А для активации фактора X нужны еще два фактора, которые и «выпадают» при гемофилии: фактор VIII (гемофилия А) и фактор IX (гемофилия В).

FVIII with FIX to activate F10

Фактор VIII создает с фактором IX единый комплекс, и уже этот комплекс активирует фактор X. Но у пациентов с гемофилией этот комплекс не работает или работает плохо, и формирование фибрина замедляется, а вместе с этим замедляется и остановка кровотечения.

Чаще всего у пациентов с гемофилией происходят внутренние кровотечения – в мышцы и крупные суставы. Внутрисуставные кровотечения нередко приводят к необходимости протезирования, что представляет собой отдельную проблему, так как такие операции изначально «кровавые».

Основа лечения пациентов с гемофилией А в развитых странах – это профилактическое применение очищенных (из плазмы доноров) и рекомбинантных факторов VIII. Появление этих препаратов значительно улучшило прогноз и качество жизни пациентов с гемофилией, но тут есть одна существенная неприятность.

Дело в том, что и очищенный и рекомбинантный фактор – это высокомолекулярные чужеродные белки, а значит потенциальные антигены для иммунной системы пациента. У 20-36% пациентов с гемофилией А постоянное введение факторов приводит к появлению антител против них.

Эти антитела (их называют «ингибиторы») специфически связываются с введенными факторами VIII и блокируют их, не давая осуществлять им свое фармакологические действие. Лечить пациентов с ингибиторами очень сложно и дорого, и мучительно для самих пациентов.

Борьба с ингибиторами – это главная задача для разработчиков препаратов от гемофилии. Сейчас по миру идет 34 IND исследования, включающих пациентов с гемофилией и ингибиторами. Эти исследования тестируют так называемые bypassing agents, то есть другие факторы коагуляции, не связанные с парой fVIII-fIX (например, рекомбинантный фактор VII или активированный протромбин).

Препарат компании Chugai Pharmaceutical тоже создан для лечения пациентов с гемофилией А и ингибиторами, но у него принципиально другой механизм действия. ACE910 – это биспецифическое антитело с фармакологической активностью, которое способно одним Fab-фрагментом связать фактор IX, а другим – фактор X.

Антитело имитируют работу фактора VIII, связывая fIX и fX в одну правильную пространственную конфигурацию, при которой возможна активация фактора X и развитие дальнейших каскадов, приводящих к отложению фибрина.

ACE910

Благодаря тому, что ACE910 и рекомбинантный фактор VIII совершенно друг на друга не похожи – ингибиторы против фактора на антитело уже не действуют, и выключенный элемент коагуляционного каскада включается заново.

В 2014 году на American Society of Hematology (ASH) (это самая авторитетная гематологическая конференция в США) и в 2015 году на International Society of Thrombosis and Hemostasis (ISTH) были обсуждены результаты японского исследования I/II фазы, включившего детей (от 12 лет) и взрослых с ингибиторной гемофилией А.

Профилактическое применение ACE910 в виде подкожных инъекций дало эффект несмотря на присутствие ингибиторов, причем у половины участников был достигнут полный контроль кровотечений.

Это было небольшое исследование, главной задачей которого было изучение безопасности и подбор терапевтической дозы антитела. Теперь же Roche планирует начать исследования III фазы для подтверждения эффективности. До конца 2015 начнется исследование с ингибиторными пациентами, а в 2016 запустят еще одно, в которое будут включать пациентов с гемофилией А без ингибиторов.

Если эти исследования будут проводиться в России, я расскажу о них.


Новые посты проще всего отслеживать по анонсам в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.