Биоаналоги

В ближайшие годы нас ждет революция биоаналогов, которые заменят на рынке все или бОльшую часть знаменитых и «заслуженных» биологических препаратов, известных нам в основном по моноклональным антителам. Биоаналоги (biosimilars) все чаще мелькают в новостях и в обсуждениях на профильных форумах.

Что такое биоаналоги, как их делают, и зачем они нужны? Попробуем разобраться.

Биоаналог, согласно определению FDA, это биологический препарат, «очень напоминающий оригинальное биологические лекарство», уже одобренное FDA и ничем не уступающее ему в безопасности и эффективности.

Что такое биологический препарат?

Это большая молекула, которую производит живая клетка, как правило, бактерия, клетка животного происхождения или клетка человеческой опухолевой линии. К биологическим лекарствам относят белки с терапевтическим эффектом (например, интерфероны), ДНК-вакцины, моноклональные антитела и всякие химерические конструкции.

Суть технологии создания таких лекарств сводится к манипуляции геномом клетки (удаление ненужных и введение нужных генов) и использование ее, как фабрики по производству нужного вам белка, например, моноклонального антитела.

Зачем нужны биоаналоги, если есть хорошие оригинальные препараты?

У нас совсем недавно было невозможно купить вакцину против ветряной оспы из-за ее перерегистрации. Из-за этого родители довольно долго не могли привить своих детей от этой противной болезни.

В США ситуация с подобными дефицитами, несмотря на их мощную фармацевтическую промышленность, аналогичная. Больше половины таких проблем связаны со сложностями на этапах производства – падает качество, не хватает мощностей и подводит логистика.

Вот так выглядит динамика дефицитов лекарственных препаратов в США с 2001 по 2011 –

drugs shortage

А вот список текущих дефицитов препаратов, разрешенных FDA для продажи на рынке США.

Биологические препараты нового поколения, с которых я начал этот пост, вышли на рынок относительно недавно. Первое моноклональное антитело-блокбастер (Ритуксимаб) начали продавать в США только в 1998 году – всего лишь 17 лет назад, но его время уже закончилось.

Как так?

Дело в том, что в США разработчик оригинального препарата получает патент на свое изобретение сроком лишь на 20 лет. Из этих 20 лет – десять-двенадцать вполне можно потратить на доклинику и клинические исследования. Остается очень немного времени, чтобы отбить инвестиции, и еще заработать себе на яхты и своей компании на рост и новые разработки.

Чтобы не расстраивать капиталистов им создают особые условия – дают эксклюзивные права на продажу оригинального препарата на территории США (или Евросоюза) уже после окончания действия патента. Во время действия эксклюзивных прав конкуренты уже могут официально создавать и исследовать свои биоаналоги, но еще не могут их продавать, и разработчик оригинального препарата забирает всю прибыль себе.

Эксклюзивные права в США, согласно сайту FDA, могут давать на срок от 6 месяцев до 7 лет, в зависимости от того, по каким показаниям зарегистрирован препарат.

И вот подходит срок, когда производители самых первых и успешных моноклональных антител потеряют свои эксклюзивные права. Для Ритуксимаба и Трастузумаба это время уже наступило. В 2016 году одновременно в Европе и США эта же участь ждет производителя Цетуксимаба, а в 2019-2020 «освободится» Бевацизумаб.

Это означает, что производители всех четырех блокбастеров переключатся на новые оригинальные разработки, поскольку им нужно поднимать миллиарды, а такие деньги могут дать только эксклюзивные права на новые высокотехнологические лекарства. Свои исследовательские и заводские мощности они переключат на новые препараты, а производство старых будет снижаться или вообще остановится.

Из-за этого в ближайшее время возникнет дефицит «старых», но все еще эффективных, антител, который обязательно почувствуют на себе нуждающиеся в этих лекарствах пациенты. В FDA и EMA это понимают и стараются быстро создать условия для компаний, разрабатывающих биоаналоги «уходящих» лекарств.

На сегодняшний день FDA зарегистрировало лишь один биоаналог – это препарат Zarxio® (филграстим). Amgen, хозяин оригинального препарата (Neupogen) еще кажется бодается за свои эксклюзивные права в США, но, как я понимаю, уже их утратил. The Wall Street Journal написал 2 сентября, что федеральный апелляционный суд Вашингтона отказал Amgen в просьбе заблокировать продажи Zarxio® на территории США. Представляете, как больно будет хозяевам Amgen вспоминать 1.16 миллиардов долларов, которые они заработали на своем Нейпогене в прошлом году?

Евросоюз этом в плане обгоняет США. У них с 2013 года зарегистрированы уже два биоаналога инфликсимаба. Это препараты Inflectra™ американской компании Hospira Inc. (с марта 2015 ее поглотил Pfizer) и Remsima™ корейской компании Celltrion (на самом деле — это один и тот же препарат под двумя разными брендами).

Inflectra-Remsima

Для государств и экономических регионов замена «старых» оригинальных биопрепаратов на биоаналоги – дело прибыльное. Львиная доля инвестиций при создании нового лекарства идет на научный поиск. Для создателей биоаналогов эта часть работы уже сделана чужими руками, и им не нужно тратить на это свои деньги и время.

Поэтому ожидается, что биоаналоги должны быть существенно дешевле оригинальных препаратов, а это значит, что государствам нужно будет тратить меньше денег на их закупки. На этом графике видно, каких выгод ожидает FDA от замены оригинальных биологических препаратов на биоаналоги –

need for biosimilars

Тем не менее, сделать биоаналог под силу не каждой компании. В отличие от дженерика здесь не подходит прямое копирование. Для создания биоаналога нужна такая же научно-техническая и производственная база, как и у производителя оригинального лекарства.

Почему биоаналог создать трудно?

Обычный дженерик – это синтезированная химиками небольшая молекула с простой и понятной структурой и формулой. Как правило, такие лекарства стабильны в обычных условиях, не разрушаются в ЖКТ и просты в производстве.

Биологический препарат – это молекула иной природы. Во-первых,  она больше и имеет гораздо более сложную структуру и пространственную конформацию. Сравните, например, молекулу аспирина с молекулой моноклонального антитела –

Biologic vs chemical

Во-вторых, большая молекула белка имеет очень сложную, склонную к изменениям, трехмерную структуру. Если структура белка претерпевает изменения, то молекула может потерять свои свойства.

Но главная трудность заключается в том, что молекулу биологического препарата создает не человек, а клетка, «инструктированная» человеком о том, как ей это делать. Клетка – это живая структура, и ее поведение может меняться в зависимости от огромного количества условий, которые крайне трудно стандартизовать.

Измени одно из условий, допусти одну ошибку — и, при всех прочих правильных установках, получишь неработающую молекулу. Даже, если производитель точно знает все ключевые этапы создания оригинального биологического препарата он может получить продукт с другими свойствами, например, если использует другую клеточную линию, другой вектор, иные условия культивирования и очистки –

Biosimilars production

Даже у самых высокотехнологичных предприятий не получается создать полный «клон» оригинального препарата. Как пишет об этом компания Amgen, каждый биоаналог похож на свой оригинал, как одна снежинка похожа на другую.

Original vs biosimilar

То есть в целом похож, а в деталях – нет.

Если интересно – посмотрите короткий фильм Amgen про трудности создания биоаналогов —

Как же тогда доказать, что биоаналог не хуже оригинала?

В апреле этого года FDA выпустило официальные рекомендации для фармацевтических компаний по методам сравнения биоаналогов с оригинальными лекарствами.

Для того, чтобы одобрить продажи биоаналога на территории США FDA потребует:

  • Данные из доклинических исследований на животных по токсичности, фармакокинетике, фармакодинамике и иммуногенности нового препарата
  • Клинические исследования, подтверждающие аналогичные характеристики фармакокинетики и фармакодинамики между биоаналогом и оригинальным лекарством
  • Клинические исследования, подтверждающие одинаковые параметры иммуногенности биоаналога и оригинального лекарства
  • Клинические исследования биоэквивалентности биоаналога и оригинального препарата. Это должно быть классическое исследование с пациентами, в котором биоаналог выступает в роли исследуемого препарата, а оригинальное лекарство – в роли препарата сравнения. Обычно в такие исследования набирают таких же пациентов, как и в исследования с оригинальным биологическим препаратом.

На сегодняшний день биоаналогу предстоит как минимум два клинических исследования – фармакокинетика и фармакодинамика (I/II фаза) и сравнение эффективности и безопасности плюс иммуногенность (III фаза).

Вот, например, биоаналог Zarxio™ был одобрен FDA по результатам двух исследований:

  • EP06-109, исследование фармакокинетики на 28 здоровых добровольцах
  • EP06-302 (IND # NCT01519700), III фаза, сравнение EP2006 (это Zarxio) с Филграстимом (это Нейпоген, оригинальный препарат) на 218 пациентах

В каждом конкретном случае объем исследований, которые потребует FDA, может быть изменен.

Однако, общие правила для всех разработчиков сформулированы так:

  1. У биоаналога и оригинального препарата не должно быть клинически значимых различий в безопасности, эффективности и чистоте.
  2. Переключение между биоаналогом и оригинальным препаратом у одного пациента должно быть безопасно и сохранять главный клинический эффект
  3. У биоаналога и оригинального препарата должен быть одинаковый механизм действия
  4. Показания к применению, а также все дополнительные условия применения у оригинального лекарства и биоаналога должны быть одинаковыми
  5. Схема применения и дозировки должны быть одинаковыми

По данным компании Sandoz, разработка нового биоаналога обходится в 75-250 миллионов долларов. Это значительно дешевле, чем создание оригинального препарата. Поэтому в ближайшие годы фармацевтические предприятия, обладающие серьезными научными и производственными мощностями, обязательно начнут выводить на рынок новые биоаналоги. Это будет происходить и в США, и в Евросоюзе, и в Азии, и у нас.

Об эффективности биоаналогов можно будет судить по результатам сравнительных исследований, в первую очередь тех из них, которые будут идти под юрисдикцией США (IND исследования) и Евросоюза (EUDRA исследования).

Российский БИОКАД уже зарегистрировал у нас биоаналог ритуксимаба Ацеллбию®,

Ацеллбия

и готовит еще несколько препаратов:

  • BCD021 – биоаналог бевацизумаба
  • BCD057 – биоаналог адалимумаба
  • BCD055 – биоаналог инфликсимаба
  • BCD022 – биоаналог трастузумаба

В этом году у Биокада запланировано IND исследование 1 фазы (NCT02380287) на здоровых добровольцах с гуманизированным моноклональным антителом против интерлейкина-17 (BCD-085). Я не знаю – это биоаналог или оригинальный препарат.

Обращаю внимание, что все исследования Биокада с этими препаратами – это IND trials. Возможно, они планируют продажи на территории США. Если так, то успехов в конкурентной борьбе. Для российских пациентов факт продажи этих лекарств в США станет дополнительным критерием качества.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.

2 комментария

по хронологии
по рейтингу сначала новые по хронологии
1
Дело в том, что в США разработчик оригинального препарата получает патент на свое изобретение сроком лишь на 20 лет. Из этих 20 лет – десять-двенадцать вполне можно потратить на доклинику и клинические исследования.

А в России срок действия патента на лекарственное средство может быть увеличен до 25 лет (именно по причине длительности исследовательской фазы). Все патентуемся в РФ 🙂

Это означает, что производители всех четырех блокбастеров переключатся на новые оригинальные разработки, поскольку им нужно поднимать миллиарды, а такие деньги могут дать только эксклюзивные права на новые высокотехнологические лекарства. Свои исследовательские и заводские мощности они переключат на новые препараты, а производство старых будет снижаться или вообще остановится.

Не совсем так. Ведь производитель не будет рубить голову курочке рябе только за то, что она стала нести не бриллиантовые, а золотые яйца. По идее, после снятия сливок в период отсутствия конкуренции, фармпроизводитель, компенсировав затраты на исследования и заложив фонд будущих исследований, мог бы и снизить стоимость, ведь просто выпуск ЛС - не запредельно дорогое дело (что видно по дженерикам и биоаналогам, которые тоже не в убыток работают) 🙂

Автор2

Мощности-то не бесконечные. Как мы помним из детских сказок, между золотой монетой и серебряной выбирают золотую 🙂 Другое дело, что можно прикупить себе небольшую фармкомпанию и дать ей это маленькое, но ответственное поручение 🙂