Биобеттеры

Биотехнологии, прежде всего, создание рекомбинантных белков и генетическая модификация клеток, сильно расширили возможности фармакологии. Я думаю, что нас всех можно поздравить с тем, что человечество вошло в новый технологический уклад, и впереди — много всяких медицинских чудес.

При этом, как это обычно бывает на старте, имеет место путаница с определениями. Этой путаницей обязательно воспользуются маркетологи от медицины, особенно в тех странах, где нет юридической ответственности за вранье.

А сограждане уже обеспокоены: «биологические препараты недоступны, биоаналоги хуже, а биобеттеры – это вообще что-то неведомое». Так бы я суммировал то, что вижу на форумах. Давайте разберемся, что такое биобеттеры.

Обеспокоенность такими тонкими вопросами – это свидетельство растущей грамотности населения, в том числе и в медицинских вопросах, и это отрадно. Прежде, чем читать дальше – обязательно посмотрите пост «Биоаналоги». Там я рассказал, чем они отличаются от оригинальных препаратов, и зачем вообще они нужны.

Итак, создание биоаналогов лекарственных бестселлеров позволяет фармацевтическим компаниям средней руки за умеренные деньги уверенно отхватить часть рынка, ранее безраздельно принадлежавшую владельцу эксклюзивных прав на оригинальный препарат.

Этот подход удобен и относительно доступен, но он никогда не даст тех прибылей, которые дают принципиально новые биологические препараты, защищенные патентами и эксклюзивными правами на продажу. Поэтому крупнейшие компании, которым обычно и принадлежат права на все оригинальные блокбастеры, придумали элегантный способ продлить свое счастье за относительно небольшие деньги.

Имея на руках проверенную временем молекулу и ее мишень, они придумывают технологии, которые бы улучшили ее свойства. Ну, например, пришить к молекуле колониестимулирующего фактора (их применяют для восстановления нейтрофилов после курсов химиотерапии) полиэтиленгликоль и, таким образом, продлить время работы препарата в организме, защитить его от действия ферментов и прикрыть от иммунной системы.

Так, например, поступила компания-монстр AMGEN, когда у нее кончилиcь права на препарат филграстим (Neupogen®). Они создали его пегилированную формулу – пегфилграстим (Neulasta®), в остальном это был все тот же старый препарат.

Neupogen vs Neulasta

Трюк отлично сработал. В прошлом году Amgen продал Neulasta® на 3.8 миллиарда долларов, а Neupogen® — только на 800 миллионов. Слегка изменив молекулу, они продлили жизнь своей оригинальной разработке.

Neulasta® стала одним из первых препаратов, для которых теперь придумали термин – биобеттер (biobetter), то есть аналог биологического оригинального лекарства, обладающего лучшими свойствами, чем сам оригинал.

Термин биобеттер уже встречается в научных статьях, но юридической силы это слово пока не имеет. С точки зрения FDA – если две биомолекулы существенно различаются и могут обладать разным по силе клиническим эффектом, то они уже никак не биоаналоги, и на новую молекулу не распространяются упрощенные правила регистрации.

Биобеттер нужно проводить через все стандартные клинические исследования, как и обычный оригинальный препарат. Тем не менее, у биобеттера есть ряд маркетинговых преимуществ, которые по соотношению затрат и рисков с одной стороны и захвата доли рынка с другой, ставят биобеттер посередине между оригинальным препаратом и биоаналогом.

biobetters risks and investments

Какие маркетинговые преимущества есть у биобеттера?

Самое сложное в разработке современных лекарств – это найти мишень и придумать механизм воздействия на нее, а также технологию, которая позволит этот самый механизм реализовать (ну, например, технологию замены нормального Т-клеточного рецептора на лимфоците на черт-знает-какую придуманную учеными химерическую конструкцию).

Этот поиск вслепую – крайне трудная вещь, требующая огромного количества опыта, знаний, времени и ресурсов. Американские фармацевтические гиганты решают эту проблему просто – они скупают маленькие биотехнологические фирмы с интересными разработками, вместе с их технологиями и коллективами и растворяют в себе, в той или иной степени реструктуризируя.

Так, например, группа Roche купила разработчика ритуксимаба компанию Biogen Idec, в которой работает больше 7,000 специалистов и разработчика бевацизумаба – Genentech (больше 11,000 человек). И это, конечно же, далеко не все. Аналогичным образом работает и Pfizer, и остальные гиганты (Novartis, Sanofi, Merck, GSK, AZ и другие). В новостях постоянно рассказывают, что кто-то кого-то купил.

Еще одно преимущество биобеттера – это, что у него есть брэнд. Если старый оригинальный препарат снискал хорошую славу у врачей и пациентов, то разработчику будет значительно проще заниматься продвижением улучшенной версии этого лекарства. Работает эффект «звезды Мерседеса».

С новым препаратом аудиторию нужно завоевывать заново. А это, кстати, тоже деньги и время.

Есть ли зарегистрированные биобеттеры моноклональных антител?

Roche, в кооперации с купленными ей авторами ритуксимаба, разработала его биобеттер-версию – Obinutuzumab (Gazyva®). И ритуксимаб, и обинутузумаб – это моноклональные антитела против молекулы CD20, расположенной на мембранах В-лимфоцитов, в том числе и трансформированных в опухолевые.

Ритуксимаб стал первым антителом, взаимодействующим с этой мишенью. Его механизм действия включает индукцию антитело-зависимой цитотоксичности (ADCC),

ADCC

комплемент-зависимой цитотоксичности (CMC) и антитело-зависимого фагоцитоза (ADCP).

Во всех трех случаях ритуксимаб выступает мостиком между опухолевой клеткой и исполнительным механизмом (цитотоксической клеткой, комплементом или фагоцитом).

В отличие от ритуксимаба, обинутузумаб вызывает в 36 раз более сильную реакцию ADCC, менее выраженную реакцию CMC и обладает способностью убивать клетки без содействия со стороны иммунной системы (direct cell killing). Антитела, обладающие такой способностью, называют «антитела второго типа».

Gazyva mechanism

Как добились этого эффекта?

Разработчики из Roche применили метод «гликоинжиниринга», суть которого сводится к манипуляции сахарами, входящими в состав молекулы антитела, в том числе в состав его Fc-фрагмента. В обинутузумабе методами генной инженерии из Fc-фрагмента удалили моносахарид фукозу.  В результате повысилась аффинность взаимодействия между Fc-фрагментом антитела и Fc-рецептором иммунного эффектора.

Это повысило прочность связи между антителом и иммунными клетками-эффекторами и, как результат, усилило ADCC. В этом мультике Roche рассказывает вкратце про гликоинжиниринг своих антител –

Прямое убийство антителом клетки достигается благодаря запуску в ней апоптоз-независимых механизмов (перестройка цитосклелета, высвобождение ферментов лизосом и образование свободных окислительных радикалов). Это происходит из-за особой геометрии связывания Fab-фрагментов обинутузумаба с CD20 молекулами на клетках-мишенях (оба Fab-фрагмента нового антитела связываются с одним комплексом CD20, а не с двумя, как у ритуксимаба).

Type 2 antibodies mechanism

При этом, ритуксимаб – это химерическая молекула, содержащая человеческие и мышиные пептиды, а обинутузумаб – полностью гуманизированное антитело, то есть содержит только человеческий белок. Благодаря этому обинитузумаб лучше защищен от иммунной системы пациента.

Что это дало производителю биобеттера?

В ноябре 2013 года Gazyva® одобрили в США для лечения пациентов с ХЛЛ. Это лишь одно из показаний, по которым был зарегистрирован ритуксимаб.

У препарата было одно большое регистрационное исследование III фазы, в которое включили 781 пациента с ранее не леченным CD20-положительным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ). Сравнивали три группы: хлорамбуцил (стандарт терапии), обинутузумаб + хлорамбуцил и ритуксимаб + хлорамбуцил.

Препарат зарегистрировали по результатам сравнения с хлорамбуцилом, показавшим достоверную разницу по безрецидивному выживанию (progression-free survival, PFS), то есть по длительности ремиссии –

Gazyva PFS

Позже подоспели результаты сравнения обинутузумаба с ритуксимабом, которые тоже показали достоверную разницу по PFS в пользу нового препарата –

Gazyva PFS 2

Таким образом, биобеттер Gazyva® оказался лучше оригинала Rituxan®. Пока это можно утверждать только в отношении ранее нелеченных пациентов с CD20+ ХЛЛ.

Однако, уже есть данные из исследования III фазы GADOLIN, показавшие, что Gazyva® вдвое продлевает PFS у пациентов с индолентными неходжкинскими лимфомами (НХЛ), рефрактерными к ритуксимабу, по сравнению со стандартным лечением (бендамустин). PFS у пациентов на Gazyva® была вдвое больше, чем у пациентов из группы бендамустина (29 месяцев против 14).

Рефрактерные НХЛ плохо поддаются лечению и до сих пор бендамуcтин считался лучшим препаратом второй линии у таких пациентов. Видимо, в ближайшее время список показаний Gazyva® расширится.

Это лишь один пример биобеттера. На подходе новые моноклональные антитела, созданные по мотивам знаменитых лекарств. Биобеттеров в разработке сейчас около 450, включая гликоинжиниринговые формы (например, trastuzumab-GEX производства компании Glycotope).

Так что – будет еще о чем рассказать.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.

4 комментария

по хронологии
по рейтингу сначала новые по хронологии
1

А слышно ли что-нибудь о том, чтобы в РФ перейти с ритуксимаба на обинутузумаб в схеме лечения первичных пациентов с ХЛЛ ? Какие тут перспективы?

Автор2

Спрошу Дарью, она у нас эксперт по теме. А сам посмотрю нет ли таких исследований. Ответы на Ваш вопрос будут здесь.

Автор3

Я нашел российское исследование с обинутузумабом на первой линии ХЛЛ. Сделаю по нему радарный пост. Следите за новостями.

4

К сожалению,я впервые слышу об этом препарате... В Российской клинической практике он естественно не применяется (повторюсь,в регионах наши пациенты то Мабтеру по льготному обеспечению получают только через 1-2 мес от момента выписки рецепта), про данный препарат вообще речи нет... Даже за Ваши деньги,не уверена что будет легко закупить данный препарат. В MD Anderson широко применяется офатумумаб для лечения рефрактерных В-клеточных лимфом (насчёт ХЛЛ не знаю), насколько я понимаю механизм действия одинаковый, но про данный препарат в российской практике я также ничего не слышала.