Ассиметричный ответ

Позавчера представители компании Merck заявили об успешном испытании нового моноклонального антитела против одного из токсинов, вырабатываемых бактерией Clostridium difficile.

Эта бактерия – анаэробный спорообразующий Грам-положительный микроб, вызывающий инфекцию в толстой кишке. У здорового человека нормальная флора подавляет рост C.difficile, но применение антибиотиков, прежде всего в условиях, стационара, создает благоприятные условия для ее роста.

Можно подумать, что речь идет об «обычном» дисбиозе ЖКТ, но дело в том, что CDC (центры по контролю и профилактики заболеваний США) считают C.difficile одной из трех национальных угроз, требующих немедленных активных действий.

clostridium difficile CDC

В США от инфекции, вызываемой C.difficile ежегодно погибает примерно 15,000 человек, а на лечение медицинские учреждения тратят около 1 миллиарда долларов в год.  Обычно такая инфекция (дальше – CDI) развивается у госпитализированных пациентов, получающих длительные курсы мощных антибиотиков широкого спектра действия. У таких пациентов сильно нарушается установившийся биоценоз ЖКТ, при котором нормальная флора подавляет рост C. difficile.

clostridium difficile risk

Но риск есть и у тех, кто принимает антибиотики дома, особенно это касается пожилых людей.

Инфекция вызывает диарею, лихорадку, потерю аппетита, тошноту и сильные боли в животе. При появлении таких признаков врачи отменяют антибиотики, на фоне которых, началось заболевание и заменяют их на другие – эффективные против C.difficile: метронидазол, ванкомицин и недавно одобренный фидаксомицин.

Но тут есть проблемка. Во-первых, растет количество мульти-резистентных штаммов, а во-вторых, даже после успешного лечения часто случаются рецидивы. Инфекция возвращается у каждого пятого пациента, пролеченного от C.difficile.

clostridium difficile recurrence

В основе рецидива лежит тот же механизм, что и в основе первичной инфекции. Продолжающаяся антибиотикотерапия не дает восстановиться нормальной флоре, что создает прекрасные условия для роста новых вегетативных форм C.difficile из переживших лечения спор этой бактерии (эти споры очень трудно убить).

Через очень короткое время (от 3 дней до 3 недель) после окончания курса лечения новые бактерии опять атакуют слизистую ЖКТ, и развивается рецидив инфекции. Чтобы разорвать этот порочный круг нужно остановить заболевание, не используя антибиотики, что даст возможность нормальной флоре восстановиться и начать подавлять рост патогенной бактерии. Требуется ассиметричный ответ, так сказать.

В основе патогенеза CDI лежит действие двух токсинов, вырабатываемых C.difficile – TcdA и TcdB. Токсины связываются с рецепторами на эпителии кишки и проникают внутрь клеток. Оказавшись внутри токсины блокируют работу ферментов, отвечающих за поддержание структуры цитоскелета и плотного контакта между соседними эпителиальными клетками.

Во всех барьерных тканях, контактирующих со внешней средой (просвет ЖКТ – это внешняя среда для организма), эпителиальные клетки плотно соприкасаются друг с другом, образуя непроницаемый барьер на пути микроорганизмов и некоторых больших молекул.


Подробнее про цитоскелет и межклеточные контакты
читайте в статьях «Калланетика для лейкоцита» и «Клеткин дом».


Разрушение цитоскелета клеток эпителия кишечника приводит к появлению «дыр» в этом барьере и гибели некоторых эпителиоцитов. На нарушение целостности тканей и гибель клеток наш организм всегда отвечает одной и той же реакцией – воспалением.

clostridium difficile

В поврежденную слизистую оболочку кишки устремляются иммунные клетки и провоспалительные молекулы, которые и вызывают симптомы заболевания – боль, нарушение пищеварения и диарею.

Гипотезу о главной роли токсинов в патогенезе CDI подтвердили экспериментально. Иммунизация животных токсинами C.difficile защищала их от развития инфекции. В прошлом году в Journal of Infectious Diseases была опубликована статья, описавшая, как применение биспецифического антитела против TcdA и TcdB остановило развитие уже начавшихся симптомов CDI у экспериментальных животных.

Обсервационные клинические исследования тоже подтвердили эту гипотезу, показав, что у тех пациентов, у кого в крови есть высокие титры своих антител против этих двух токсинов, значительно реже происходят рецидивы инфекции.

Лекарство

Разработчики из Massachusetts Biological Laboratories Inc. (MBL) и компании Medarex (подразделение фармгиганта Bristol Myers Squibb) решили разорвать порочный круг инфекции при помощи моноклональных антител класса IgG1, нейтрализующих токсины C.difficile.

Они создали три препарата:

  • МК-3415 – это Actoxumab, моноклональное антитело против токсина TcdA.
  • МК-6072 – это Bezlotoxumab, моноклональное антитело против токсина TcdB.
  • МК-3415А – это коктейль из актоксумаба и безлотоксумаба.

Эти антитела связываются с участками молекул токсинов, при помощи которых они прикрепляются к рецепторам на эпителиальных клетках. Таким образом антитела блокируют попадание токсинов в клетку и останавливают развитие инфекции.

Как иммуноглобулин G попадает на поверхность слизистой?

За иммунитет на слизистых у нас отвечает секреторная форма иммуноглобулина А и механизм ее транспорта сквозь эпителиальные клетки. IgG, как правило, остаются в системном кровотоке и тканях.

Однако, эксперименты на животных с моделью CDI показали, что проникновение антител IgG на поверхность слизистой происходит из-за главного механизма самой инфекции – повреждения токсинами целостности эпителиального слоя.

Paracellular transport

У здоровых животных (I) очень небольшое количество экспериментальных моноклональных антител проникает на поверхность слизистой оболочки между соседними эпителиальными клетками. В начале CDI инфекции (II) эти антитела нейтрализуют незначительную часть продуцируемых бактерией токсинов. В разгар инфекции (III), когда действие токсинов приводит к разрушению единого эпителиального слоя, антитела легко выходят на поверхность через образовавшиеся «дыры» и блокируют токсины, останавливая развитие заболевания и создавая возможность для заживления ткани.

Когда появится лекарство?

В мае 2015 года закончились два больших IND исследования III фазы (NCT01241552 и NCT01513239), изучившие эффекты всех трех экспериментальных препаратов. В этих исследованиях участвовали 2,655 пациентов, получавших антибиотикотерапию по поводу инфекции, вызванной Clostridium difficile.

Исследования сравнили между собой эффективность безлотоксумаба, актоксумаба, их коктейля и плацебо. Во всех группах пациенты получали эти препараты в комбинации со стандартными антибиотиками.

Результаты обоих исследований были доложены на общей конференции Interscience Conference of Antimicrobial Agent and Chemotherapy (ICAAC) и International Congress of Chemotherapy and Infection (ICC), которая проходила с 17 по 21 сентября в Сан Диего.

Было показано, что применение безлотоксумаба достоверно снижало риск развития рецидива инфекции, по сравнению со стандартной терапией. Второе антитело (актоксумаб) эффективности не показало, а коктейль по своему эффекту значимо не отличался от безлотоксумаба.

По этой причине дальше на рынок пойдет один препарат – Bezlotoxumab, а два других сходят с дистанции. Если Bezlotoxumab одобрят (а скорее всего, одобрят), то все коммерческие права на него будут у компании Merck, известной за пределами США, как MSD (Merck Sharp & Dohme Corporation).

Merck купил права на Bezlotoxumab за 60 миллионов долларов «аванса» плюс еще 165 миллионов по достижении оговоренных результатов, плюс доли с продаж. Когда ожидается решение FDA – пока неизвестно, но я думаю, что, в следующем году Bezlotoxumab уже может появиться на рынке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.

2 комментария

по хронологии
по рейтингу сначала новые по хронологии
1

Андрей,

Почему статья про токсины кишечной бактерии начинается с фото хлебных палочек?

Это намек на необходимость палео-диеты?

Автор2

Не уверен, что палео-диета помогает от таких хлебных палочек 🙂