Ситаглиптин, подвинься

На прошлой неделе, на 51й конференции European Association for the Study of Diabetes (EASD), компания Intarcia Therapeutics поделилась результатами двух исследований 3 фазы своего имплантируемого устройства, содержащего гипогликемический препарат эксенатид.

Эксенатид – это функциональный аналог молекулы GLP-1, которая в нашем организме отвечает за регуляцию аппетита, пищевое поведение, метаболизм глюкозы и другие важные механизмы, работа которых нарушается при сахарном диабете и ожирении.

В середине прошлого века исследователи обнаружили, что уровень инсулина, вырабатываемого нашим организмом в ответ на пероральную глюкозу (съеденный сахар), в 2 раза выше, чем при введении глюкозы внутривенно.

Это наблюдение натолкнуло их на мысль, что в ЖКТ есть какой-то отдельный механизм, регулирующий выброс инсулина клетками поджелудочной железы. Оказалось, что такой механизм действительно существует, и реализуют его молекулы, входящие в состав слизи слизистой оболочки кишки.

GLP-1 – это, как раз, одна из таких молекул. У GLP-1 много биологических эффектов, но, как представляется, ее главная функция – это регуляция в крови уровня глюкозы после еды (постпрандиальная глюкоза).

GLP-1 mechanism

Когда после приема пищи уровень глюкозы в крови увеличивается — GLP-1 начинает стимулировать бета-клетки поджелудочной железы секретировать инсулин. Помимо этого, усиливается экспрессия гена, кодирующего инсулин и синтез его белка.

Еще один важный механизм GLP-1, отвечающий за нормальный уровень постпрандиальной глюкозы – это затормаживание перистальтики ЖКТ. Благодаря действию GLP-1 пища, попавшая в дистальные отделы кишечника, тормозит перистальтику желудка. Из-за этого скорость прохождения пищи уменьшается, и замедляется скорость всасывания глюкозы в кровь. Кроме того, растянутые стенки желудка вызывают у нас чувство сытости.

Из-за этих свойств ученые стали рассматривать молекулу GLP-1, как потенциальное лекарство для снижения уровня глюкозы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (при втором типе диабета инсулин-продуцирующие клетки живы, но продукция инсулина снижена, плюс нарушена восприимчивость тканей к инсулину).

Однако, клиническое применение GLP-1 ограничено тем, что эта молекула очень быстро разрушается ферментом DPP-4. Поэтому один из классов антидиабетических препаратов – это ингибиторы DPP-4, но здесь речь идет о другом классе – агонистах GLP-1 рецепторов.

Один из препаратов этого класса, Лираглутид, я уже упоминал. Разработчики из Intarcia Therapeutics выбрали другой – Эксенатид, торговое название Byetta®.

Byetta pen

Эксенатид – это синтетическая форма пептида, полученного из яда ящерицы Heloderma suspectum, известной еще, как Gila Monster (аризонский ядозуб).

gila-monster

Пептид из яда ящерицы похож на GLP-1, вызывает такие же эффекты, но значительно более устойчив к воздействию DPP-4.

Эксенатид был одобрен FDA для применения у пациентов с диабетом 2 типа в комбинации с диетой и физическими нагрузками для улучшения контроля уровня глюкозы в крови. В клинических исследованиях эксенатид достоверно и значительно (по сравнению с плацебо) снижал уровень гликированного гемоглобина ниже 7%.

Гликированный гемоглобин (HbA1c) – это результат взаимодействия молекулы гемоглобина с глюкозой крови.  Измеряя его значение врачи могут судить о среднем уровне гликемии, сохранявшемся на протяжении долгого времени.

Согласно рекомендациям American Diabetes Association от 2015 года, целью противодиабетической терапии является снижение HbA1c ниже 7%. У здоровых людей это значение ниже 6%, а при пре-диабете – между 6% и 7%.

HbA1c target

Снижение HbA1c на 1% снижает риски (по данным 2000 года):

  • критической ишемии конечностей на 43%
  • ретинопатии и нефропатии на 37%
  • смерти от всех осложнений диабета на 21%
  • катаракты на 19%
  • сердечной недостаточности на 16%
  • инфаркта на 14%
  • инсульта на 12%

По-моему, это неплохой мотиватор для того, чтобы пойти и сделать тест на HbA1c. В Питере в частной лаборатории этот тест стоит 795 рублей, вместе с забором крови.

Разработчики из Intarcia Therapeutics решили улучшить эффективность эксенатида, изменив форму раствора для подкожных инъекций на имплантируемую под кожу осмотическую помпу. Цель такого нововведения – уменьшить риски неправильной дозировки и обойти проблемы с дисциплиной и точностью пациентов, которым свойственно ошибаться и забывать.

Duros PK

Способность пациентов точно выполнять назначения врача, использовать правильные дозы, не пропускать приемы препарата и т.д. называется комплаентность, и это большая проблема. Значительная часть низкой эффективности лечения и побочных эффектов связаны с неспособностью и нежеланием пациентов действовать согласно инструкциям.

Поэтому, как и в мире автомобилей, где все идет к тому, чтобы отстранить человека от управления, в мире лекарств разработчики тоже стараются создавать такие формы препаратов, которые бы свели к минимуму низкую комплаентность пациентов.

Первой попыткой улучшить свойства эксенатида стал препарат Bydureon®, принадлежащий AstraZeneca. Если Byetta® нужно колоть два раза в день, то Bydureon® — раз в неделю. Разницу комментировать не нужно.

BYDUREON_Pen

Достигли это благодаря тому, что спрятали эксенатид внутрь биоразлагаемых микросфер, из которых он потихоньку высвобождается.

BYDUREON microspheres

В случае с ICTA 650 суть идеи заключалась в комбинации эксенатида с осмотической помпой Duros®, продуктом компании Durect Corportation. Duros® — это имплантируемая осмотической микропомпа, размером чуть меньше спички.

ITCA 650 size

Duros® представляет собой титановый цилиндр, внутри которого, находится полупроницаемая мембрана, осмотический двигатель, поршень, сам препарат и диспенсер.

ITCA 650

После имплантации под кожу (эту процедуру выполняют в амбулаторных условиях), вода из тканевой жидкости начинает поступать в помпу через полупроницаемую мембрану. Далее она оказывается в осмотическом двигателе, который представляет собой специальный состав, расширяющийся при контакте с водой.

Увеличение объема осмотического двигателя смещает поршень вперед, в резервуар с эксенатидом. А дальше препарат через диспенсер попадает в ткань. Еще один принципиальный момент это то, что эксенатид покидает резервуар внутри микроскопических биоразлагаемых сфер (примерно, как у Bydureon®).

Главная особенность этой помпы в том, что высвобождение лекарства происходит постоянно, в контролируемой дозировки, без колебаний и пропусков. Один цилиндр может обеспечивать лечение на протяжении 12 месяцев. Далее его нужно заменить.

Клинические исследования III фазы, которые я упомянул в начале поста, включали пациентов с диабетом 2 типа, у которых диета, упражнения и стандартные препараты не снижали HbA1c до приемлемых значений.

В первом исследовании (FREEDOM-1; NCT01455857) участвовали 460 пациентов с HbA1c от 7.5% до 10%. Пациентов рандомизировали в три группы: две получали имплантации ITCA 650, а пациентам третьей группы имплантировали помпу с плацебо. В исследовании участвовали 122 американских центра.

Медианное значение HbA1c у участников FREEDOM-1 на начало исследование было 8.5%, несмотря на стандартное лечение пероральными антигипергликемическими препаратами. Длительность лечения в исследовании составила 39 недель (через 13 недель от начала лечения имплант заменили на новый с новой дозировкой и оставили еще на 6 месяцев).

В группах, получавших ITCA 650, через 39 недель средний уровень HbA1c упал на 1.4%.

У пациентов, у которых на начало исследования уровень HbA1c был > 10% — значение этого параметра к 39 неделе лечения упало в среднем на 3.4%, а у 22% таких пациентов достигло нормального уровня.

Второе исследование (FREEDOM-2; NCT01455870) включило 535 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, с уровнями HbA1c от 7.5% до 10.5% на фоне постоянного приема перорального метформина. Пациентов рандомизировали в три группы: ITCA 650, плацебо и пероральный Ситаглиптин (Januvia®).

Januvia

Intarcia пока не опубликовала результаты этого исследования, но в блогах пишут, что ITCA 650 заборол по эффективности Januvia®. Если это так, то понятно, почему разработчики не торопятся с публикацией – в прошлом году MSD заработал на Januvia® 3.93 миллиардов долларов (по данным агентства Bloomberg).

Так что с выводами нужно быть аккуратнее. Будут новости – сообщу.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Sorry that something went wrong, repeat again!

1комментарий

сначала новые
по рейтингу сначала новые по хронологии
Автор1
Андрей Саватеев

Тем, кого интересует препарат эксенатид - рекомендую обратить внимание на исследование EXSCEL (NCT01144338). Сейчас это исследование набирает пациентов в России. Критерии - диабет 2 типа, HbA1c от 6.5% до 10%. Сравнивают препарат Bydureon против плацебо. Исследование началось в 2010 и продлится до 2018. Общее количество пациентов - 14 тысяч.