Ситаглиптин, подвинься

На прошлой неделе, на 51й конференции European Association for the Study of Diabetes (EASD), компания Intarcia Therapeutics поделилась результатами двух исследований 3 фазы своего имплантируемого устройства, содержащего гипогликемический препарат эксенатид.

Эксенатид – это функциональный аналог молекулы GLP-1, которая в нашем организме отвечает за регуляцию аппетита, пищевое поведение, метаболизм глюкозы и другие важные механизмы, работа которых нарушается при сахарном диабете и ожирении.

В середине прошлого века исследователи обнаружили, что уровень инсулина, вырабатываемого нашим организмом в ответ на пероральную глюкозу (съеденный сахар), в 2 раза выше, чем при введении глюкозы внутривенно.

Это наблюдение натолкнуло их на мысль, что в ЖКТ есть какой-то отдельный механизм, регулирующий выброс инсулина клетками поджелудочной железы. Оказалось, что такой механизм действительно существует, и реализуют его молекулы, входящие в состав слизи слизистой оболочки кишки.

GLP-1 – это, как раз, одна из таких молекул. У GLP-1 много биологических эффектов, но, как представляется, ее главная функция – это регуляция в крови уровня глюкозы после еды (постпрандиальная глюкоза).

GLP-1 mechanism

Когда после приема пищи уровень глюкозы в крови увеличивается — GLP-1 начинает стимулировать бета-клетки поджелудочной железы секретировать инсулин. Помимо этого, усиливается экспрессия гена, кодирующего инсулин и синтез его белка.

Еще один важный механизм GLP-1, отвечающий за нормальный уровень постпрандиальной глюкозы – это затормаживание перистальтики ЖКТ. Благодаря действию GLP-1 пища, попавшая в дистальные отделы кишечника, тормозит перистальтику желудка. Из-за этого скорость прохождения пищи уменьшается, и замедляется скорость всасывания глюкозы в кровь. Кроме того, растянутые стенки желудка вызывают у нас чувство сытости.

Из-за этих свойств ученые стали рассматривать молекулу GLP-1, как потенциальное лекарство для снижения уровня глюкозы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (при втором типе диабета инсулин-продуцирующие клетки живы, но продукция инсулина снижена, плюс нарушена восприимчивость тканей к инсулину).

Однако, клиническое применение GLP-1 ограничено тем, что эта молекула очень быстро разрушается ферментом DPP-4. Поэтому один из классов антидиабетических препаратов – это ингибиторы DPP-4, но здесь речь идет о другом классе – агонистах GLP-1 рецепторов.

Один из препаратов этого класса, Лираглутид, я уже упоминал. Разработчики из Intarcia Therapeutics выбрали другой – Эксенатид, торговое название Byetta®.

Byetta pen

Эксенатид – это синтетическая форма пептида, полученного из яда ящерицы Heloderma suspectum, известной еще, как Gila Monster (аризонский ядозуб).

gila-monster

Пептид из яда ящерицы похож на GLP-1, вызывает такие же эффекты, но значительно более устойчив к воздействию DPP-4.

Эксенатид был одобрен FDA для применения у пациентов с диабетом 2 типа в комбинации с диетой и физическими нагрузками для улучшения контроля уровня глюкозы в крови. В клинических исследованиях эксенатид достоверно и значительно (по сравнению с плацебо) снижал уровень гликированного гемоглобина ниже 7%.

Гликированный гемоглобин (HbA1c) – это результат взаимодействия молекулы гемоглобина с глюкозой крови.  Измеряя его значение врачи могут судить о среднем уровне гликемии, сохранявшемся на протяжении долгого времени.

Согласно рекомендациям American Diabetes Association от 2015 года, целью противодиабетической терапии является снижение HbA1c ниже 7%. У здоровых людей это значение ниже 6%, а при пре-диабете – между 6% и 7%.

HbA1c target

Снижение HbA1c на 1% снижает риски (по данным 2000 года):

  • критической ишемии конечностей на 43%
  • ретинопатии и нефропатии на 37%
  • смерти от всех осложнений диабета на 21%
  • катаракты на 19%
  • сердечной недостаточности на 16%
  • инфаркта на 14%
  • инсульта на 12%

По-моему, это неплохой мотиватор для того, чтобы пойти и сделать тест на HbA1c. В Питере в частной лаборатории этот тест стоит 795 рублей, вместе с забором крови.

Разработчики из Intarcia Therapeutics решили улучшить эффективность эксенатида, изменив форму раствора для подкожных инъекций на имплантируемую под кожу осмотическую помпу. Цель такого нововведения – уменьшить риски неправильной дозировки и обойти проблемы с дисциплиной и точностью пациентов, которым свойственно ошибаться и забывать.

Duros PK

Способность пациентов точно выполнять назначения врача, использовать правильные дозы, не пропускать приемы препарата и т.д. называется комплаентность, и это большая проблема. Значительная часть низкой эффективности лечения и побочных эффектов связаны с неспособностью и нежеланием пациентов действовать согласно инструкциям.

Поэтому, как и в мире автомобилей, где все идет к тому, чтобы отстранить человека от управления, в мире лекарств разработчики тоже стараются создавать такие формы препаратов, которые бы свели к минимуму низкую комплаентность пациентов.

Первой попыткой улучшить свойства эксенатида стал препарат Bydureon®, принадлежащий AstraZeneca. Если Byetta® нужно колоть два раза в день, то Bydureon® — раз в неделю. Разницу комментировать не нужно.

BYDUREON_Pen

Достигли это благодаря тому, что спрятали эксенатид внутрь биоразлагаемых микросфер, из которых он потихоньку высвобождается.

BYDUREON microspheres

В случае с ICTA 650 суть идеи заключалась в комбинации эксенатида с осмотической помпой Duros®, продуктом компании Durect Corportation. Duros® — это имплантируемая осмотической микропомпа, размером чуть меньше спички.

ITCA 650 size

Duros® представляет собой титановый цилиндр, внутри которого, находится полупроницаемая мембрана, осмотический двигатель, поршень, сам препарат и диспенсер.

ITCA 650

После имплантации под кожу (эту процедуру выполняют в амбулаторных условиях), вода из тканевой жидкости начинает поступать в помпу через полупроницаемую мембрану. Далее она оказывается в осмотическом двигателе, который представляет собой специальный состав, расширяющийся при контакте с водой.

Увеличение объема осмотического двигателя смещает поршень вперед, в резервуар с эксенатидом. А дальше препарат через диспенсер попадает в ткань. Еще один принципиальный момент это то, что эксенатид покидает резервуар внутри микроскопических биоразлагаемых сфер (примерно, как у Bydureon®).

Главная особенность этой помпы в том, что высвобождение лекарства происходит постоянно, в контролируемой дозировки, без колебаний и пропусков. Один цилиндр может обеспечивать лечение на протяжении 12 месяцев. Далее его нужно заменить.

Клинические исследования III фазы, которые я упомянул в начале поста, включали пациентов с диабетом 2 типа, у которых диета, упражнения и стандартные препараты не снижали HbA1c до приемлемых значений.

В первом исследовании (FREEDOM-1; NCT01455857) участвовали 460 пациентов с HbA1c от 7.5% до 10%. Пациентов рандомизировали в три группы: две получали имплантации ITCA 650, а пациентам третьей группы имплантировали помпу с плацебо. В исследовании участвовали 122 американских центра.

Медианное значение HbA1c у участников FREEDOM-1 на начало исследование было 8.5%, несмотря на стандартное лечение пероральными антигипергликемическими препаратами. Длительность лечения в исследовании составила 39 недель (через 13 недель от начала лечения имплант заменили на новый с новой дозировкой и оставили еще на 6 месяцев).

В группах, получавших ITCA 650, через 39 недель средний уровень HbA1c упал на 1.4%.

У пациентов, у которых на начало исследования уровень HbA1c был > 10% — значение этого параметра к 39 неделе лечения упало в среднем на 3.4%, а у 22% таких пациентов достигло нормального уровня.

Второе исследование (FREEDOM-2; NCT01455870) включило 535 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, с уровнями HbA1c от 7.5% до 10.5% на фоне постоянного приема перорального метформина. Пациентов рандомизировали в три группы: ITCA 650, плацебо и пероральный Ситаглиптин (Januvia®).

Januvia

Intarcia пока не опубликовала результаты этого исследования, но в блогах пишут, что ITCA 650 заборол по эффективности Januvia®. Если это так, то понятно, почему разработчики не торопятся с публикацией – в прошлом году MSD заработал на Januvia® 3.93 миллиардов долларов (по данным агентства Bloomberg).

Так что с выводами нужно быть аккуратнее. Будут новости – сообщу.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.

1 комментарий

по хронологии
по рейтингу сначала новые по хронологии
Автор1

Тем, кого интересует препарат эксенатид - рекомендую обратить внимание на исследование EXSCEL (NCT01144338). Сейчас это исследование набирает пациентов в России. Критерии - диабет 2 типа, HbA1c от 6.5% до 10%. Сравнивают препарат Bydureon против плацебо. Исследование началось в 2010 и продлится до 2018. Общее количество пациентов - 14 тысяч.