За компанию с лекарством

В прошлых статьях я рассказал о том, как новые молекулы становятся лекарствами. Во всех развитых странах основанием к одобрению нового препарата служат результаты контролируемых клинических исследований, доказавших его безопасность и эффективность у достаточного количества пациентов с определенным диагнозом и характеристиками заболевания.

Однако, даже если у очень большой группы пациентов зарегистрирован статистически достоверный эффект – это не означает, что лекарство помогло каждому из них. У кого-то из них был хороший эффект, у кого-то хуже, у кого-то совсем не было. Аналогичным образом от пациента к пациенту «плавает» частота и степень побочных эффектов.

Откуда же эта разница, если в исследования включают пациентов с одинаковым диагнозом, степенью тяжести, характеристиками предыдущего лечения, основными лабораторными параметрами?

Многие ученые полагают, что ответ на этот вопрос скоро коренным образом изменит наши представления о медицине и эффективности и безопасности лекарств.

Среди тех, кто поддерживает эту точку зрения – эксперты FDA и бывший руководитель проекта Human Genome Research, а сейчас – директор National Institutes of Health, профессор Francis Collins –

Francis_Collins

В институте нас отучали от выражения «лечить болезнь» и объясняли, что врач лечит пациента. Этот принцип сформулировал еще Гиппократ, и в течение долгого времени хорошие врачи старались узнать о пациенте как можно больше – собрать подробную историю, сделать все необходимые обследования. Но все это служило цели правильной постановки диагноза, от которой, конечно же, зависит успех лечения.

Но вот чего медицина долгое время не могла – это точно спрогнозировать эффективность лечения и побочные эффекты у конкретного пациента. Врачи могли лишь в лучшем случае ссылаться на статистические данные, полученные на популяции пациентов с таким же диагнозом.

По данным 2001 года вот выглядела диаграмма среднего процента пациентов, которым не помогают лекарства, разработанные для «лечения их заболевания» —

Treatment efficacy

Самым успешным классом препаратом (на схеме нет) были анальгетики – они помогали 80% пациентов с различными болями, а самым неэффективным – противоопухолевые препараты, оказывавшие эффект лишь у 25% пациентов, для которых они были разработаны.

Francis Collins и другие авторитетные ученые полагают, что это скоро изменится. Прежде всего, у диагнозов заболеваний появится большое количество уточнений, да и «репертуар» диагнозов станет богаче.

Речь идет о парадигме «индивидуальной медицины» (personalized medicine). В ее основе лежит использование последних фундаментальных знаний о биологии человека, патогенеза заболевания, а также фармакокинетики и фармакодинамики лекарств.

Главная концепция индивидуальной медицины в том, что двух одинаковых людей не бывает. Это значит, что одно и то же лекарство у двух людей с «одинаковым» диагнозом может вызвать разные эффекты.

Почему так?

Наш геном содержит около 19,000 генов, кодирующих белки, и у каждого человека этот набор уникален. Помимо самих генов есть аппарат, контролирующий их работу, и белки, созданные клетками по «генетическим чертежам».

Все это, гены, регулирующие молекулы и белки, могут определять эффекты лекарства в организме:

  • разрушать или участвовать в разрушении лекарства
  • помогать накапливать и транспортировать лекарство
  • помогать всасывать пероральное лекарство из ЖКТ
  • быть мишенью лекарства
  • участвовать в реакциях, запускаемых действием лекарства

Это означает, что если у двух людей с одинаковым диагнозом есть существенная разница в таких генах или кодируемых ими белках, то и эффекты одного лекарства у этих пациентов будут разными.

Так, например, у разных пациентов могут по-разному работать гены, кодирующие белки, регулирующие скорость метаболизма лекарства (например, гены ферментов семейства P450).

metabolizers

Если всем пациентам без разбору давать лекарство в одинаковой дозе, то оно подействует на них по-разному из-за разной скорости метаболизма. Чтобы добиться одинакового эффекта – им нужно скорректировать дозу в зависимости от состояния генов.

Метаболизм лекарства – не единственное, что может влиять на его эффективность и безопасность. Мутации в некоторых генах могут влиять на характер мишени, на которую препарат должен подействовать.

Больше всего сведений о генетических взаимодействиях мишени и лекарства накоплены в онкологических исследованиях. Именно в онкологии впервые сформировалась —

Таргетная терапия

Ее принцип: лекарство действует только на конкретную генетическую мишень. Первым препаратом таргетной терапии стал Herceptin® (Трастузумаб), используемый для лечения пациентов с раком молочной железы (РМЖ).

Трастузумаб действует только на те опухолевые клетки, в которых есть одна лишняя копия гена, кодирующего рецептор HER2/neu. Этот рецептор, при взаимодействии со своим лигандом, помогает опухолевой клетки делиться и выживать. Трастузумаб блокирует этот рецептор, нарушая механизм независимого роста опухоли.

Herceptin

Соответственно, прежде, чем назначить трастузумаб врач должен провести обследования, которые покажут есть ли эта мишень на поверхности опухолевых клеток пациента. Только 25% пациентов будут иметь эту мишень. Тем, у кого этот анализ будет отрицательным – трастузумаб не поможет.

Данные о генетических особенностях опухолевых клеток стали появляться благодаря сравнению геномов разных людей с одинаковыми онкологическими диагнозами. Это, в свою очередь, стало возможным благодаря необычайному технологическому рывку последних 15 лет.

В 2003 году был полностью расшифрован геном человека. Этот проект длился 13 лет и обошелся в 3 миллиарда долларов. На 2001 год расшифровка генома одного человека стоила 100 миллионов долларов, но к 2015 году стоимость упала ниже 1,000 долларов –

Genome_sequencing_costs

Такое падение цены значительно упростило поиски генетических мишеней и привело к созданию большого количества новых таргетных препаратов. Самые известные мишени это – EGFR, ALK, BRCA (мутация в этом гене послужила причиной профилактической операции Анжелины Джоли), KRAS, PD-L1.

Последняя в этом списке – это одна из самых многообещающих мишеней в сегодняшней онкологической практике. Препараты, воздействующие на эту мишень, называют ингибиторы иммунных контрольных точек (immune checkpoint inhibitors).

На активированных цитотоксических Т-лимфоцитах (они способны убивать клетки) есть рецепторы PD-1. Это «выключатель» лимфоцита. На мембранах наших нормальных клеток есть его лиганд – PD-L1. Если активный цитотоксический лимфоцит подходит к здоровой клетке, то PD-L1 взаимодействует с PD-1, и лимфоцит «выключается».

Этот механизм защищает здоровые клетки от лимфоцитов. На зараженной клетке эти выключающие сигналы забиваются другими – стимулирующими сигналами, и лимфоцит уничтожает свою мишень.

Опухолевые клетки иногда приобретают способность усиливать продукцию PD-L1 на своих мембранах и, таким образом, усиливать угнетающее действие на лимфоциты. Так они перепрограммируют лимфоциты в своем микроокружении и защищают себя от действия иммунной системы.

Ингибиторы PD-1 блокируют этот механизм, мешая опухолевой клетке угнетать лимфоциты. Это значительно повышает активность иммунной системы и приводит к поразительным результатам.

2 октября 2015 года FDA одобрило применение анти-PD1 антитела Keytruda® (Pembrolizumab) для лечения пациентов с немелкоклеточным раком легкого.

keytruda mechanism

Большое клиническое исследование KEYNOTE-001 показало, что степень эффективности пембролизумаба связана со степенью экспрессии молекулы PD-L1 на опухолевых клетках.

При анализе результатов пациентов разделили на три группы по интенсивности экспрессии PD-L1 на клетках их опухолей –

PD-L1 expression

На рисунке А показан уровень экспрессии PD-L1, соответствующий 1% (один процент опухолевых клеток в препарате содержит мишень), на рисунке В – от 1% до 49%, на рисунке С – от 50% и выше.

Результаты исследования показали, что самый лучший эффект от лечения (самый длинный период безрецидивного выживания; PFS) был у тех пациентов, у которых хотя бы половина опухолевых клеток экспрессировала PD-L1 (черная линия на диаграмме)

PD-L1 expression and efficacy

Диагностикум «за компанию» (companion diagnostic)

Помимо пемброзизумаба в этом исследовании тестировался еще один продукт – специальный диагностический метод, разработанный для того, чтобы оценить уровень экспрессии молекулы PD-L1.

Этот продукт – это companion diagnostic PD-L1 IHC 22C3 pharmDx™ производства компании Quest Diagnostics. Чтобы принять решение о назначении препарата Keytruda® врач должен заказать набор для этого теста и проверить уровень экспрессии PD-L1 у конкретного пациента.

Если уровень 50% и выше, то препарат назначать можно. Это условие прописано в инструкции к препарату и является требованием FDA –

keytruda package insert

Фрагмент из инструкции к препарату Keytruda®.

Companion diagnostics – это относительно новое слово в индустрии клинических исследований и медицине вообще. На сегодняшний день FDA одобрило уже 25 таких диагностических наборов, каждый из которых предназначен для принятия решения о назначении определенного препарата.

Как правило companion diagnostics разрабатывают параллельно с новым таргетным препаратом в рамках одни и тех же клинических исследований –

companion diagnostics

Этот метод – первый шаг на пути к индивидуальной медицине, о рассвете которой говорят медицинские эксперты. Теперь, по мере удешевления и ускорения методов расшифровки генома будет появляться все больше мишеней, таргетных препаратов и связанных с ними диагностических методов.

Все это позволит сделать выбор лечения максимально индивидуальным –

personal medicine flowchart

Для пациентов это обернется выбором эффективных и безопасных препаратов, а для государств – экономией средств на дорогостоящее, но неподходящее лечение.

Дискомфорт

К сожалению, пока что единственным источником информации о генетических особенностях пациентов служат кусочки ткани, то есть биоптаты. Их получение – это оперативное вмешательство, разной степени инвазивности.

Для пациентов это представляет неудобства. Возможно, со временем, появятся методы получения информации о биомаркерах из крови, но в ближайшие 5-6 лет ткань останется главным источником данных для прогнозирования индивидуальной эффективности и безопасности лечения.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.

2 комментария

по хронологии
по рейтингу сначала новые по хронологии
1
пока что единственным источником информации о генетических особенностях пациентов служат кусочки ткани, то есть биоптаты

К вопросу об источнике информации: а как же коммерческие тесты генома по слюне?

Автор2

Биопсия ткани нужна, чтобы узнать какие изменения генома происходит именно в этой, больной, ткани.