Антигенная изменчивость гриппа

Этот пост я написал вдогонку предыдущей статье «Про вакцинацию от гриппа». В ней я никак не прокомментировал, почему у CDC каждый год получаются разные значения эффективности вакцины.

Конечно же, вы знаете о том, что вирус гриппа постоянно меняется. Именно поэтому и существует необходимость каждый сезон делать новую прививку от гриппа. Но, возможно, вам будет интересно узнать, какие механизмы заставляют вирус гриппа меняться, и каким образом, эти изменения отражаются на составе сезонной вакцины.

Напоминаю, что результаты исследования эффективности сезонной вакцины 2014-2015, посчитанной по методы соотношения шансов, показали 23%. Лучший результат за последние 11 лет был 60%.

Начинать сезонную вакцинацию в северном полушарии рекомендовано в сентябре, а к концу ноября ее желательно завершить, чтобы иммунный ответ сформировался до начала сезона гриппа.

На создание достаточного количества доз во всем мире производителям нужно около 6 месяцев, а это значит, что к марту они должны точно знать, какие компоненты вакцины использовать, то есть какие подтипы штаммов вируса гриппа будут «гулять» в сезон.

За это предсказание отвечает специальный экспертный совет при ВОЗ. Они собираются каждый февраль и анализируют эпидемиологические данные специальных лабораторий и наблюдательных центров. Таких центров – 100 штук в 100 странах мира.

Из задача – постоянно в течение года собирать мазки у пациентов с подозрением на грипп и отправлять их в специальные лаборатории:

  • Centers for Disease Control and Prevention, Атланта, штат Джорджиа, США
  • National Institute for Medical Research, Лондон, Великобритания
  • Victoria Infectious Diseases Reference Laboratory, Мельбурн, Австралия
  • National Institute for Infectious Diseases, Токио, Япония
  • National Institute for Viral Disease Control and Prevention

В этих лабораториях изучают антигенные и геномные характеристики выделенных штаммов вируса гриппа и прогнозируют, какие подтипы будут преобладать в текущем сезоне.

Для сезона 2015-2016 прогноз такой:

  • А/Калифорния/7/2009 (H1N1) pdm09
  • А/Швейцария/9715293/2013 (H3N2) – этот штамм спутал все карты в сезон 2014-2015
  • В/Пхукет/3073/2013

Что произошло в сезоне 2014-2015?

В анализе эффективности вакцины этого сезона участвовали 2,321 человек (взрослые и дети), обратившиеся в медицинские центры с симптомами острой респираторной инфекции.

Лабораторный анализ показал, что у 916 человек был грипп. 92% образцов мазков этих пациентов, содержащих вирус гриппа, были типированы, то есть была изучена их антигенная структура. Все вирусы оказались принадлежащими к штамму H3N2.

Номенклатура HхNх в названиях вирусов гриппа отражает антигенный подтип двух главных иммуногенных беков вируса: H – гемагллютинин (этот белок нужен вирусу, что прикрепиться к клетке) и N – нейраминидаза (с ее помощью новые вирусные частицы покидают клетку). Номер после буквы – это идентификатор структуры соответствующего белка.

На образцах вируса H3N2, полученных у 24 пациентов с гриппом, были изучены антигенные характеристики. У 8 пациентов был штамм антигенно аналогичный штамму A/Texas/50/2012, который был использован при изготовлении вакцины сезона 2014-2015 (один из трех компонентов).

А у остальных 16 (это 24 минус 8 пациентов) антигены вирусов изменились. Это 67% от 24. Измененные штаммы походили на А/Швейцария/9715293/2013, а антитела против A/Texas/50/2012 не могли нейтрализовать измененные вирусы.

Проще говоря, у этих пациентов сезонная вакцина не могла быть эффективной.  И не была.

Впервые измененные штаммы зарегистрировали в марте 2014, уже после того, как эксперты ВОЗ выбрали компоненты будущей вакцины. Но сначала их процент был незначительным. Их доля в популяции подросла в период с июля по сентябрь 2014, а с октября стала устойчиво расти. К разгару сезона гриппа, к 3 января 2015, доля измененных вирусов составляла уже 68%.

Согласно уточненному отчету CDC, опубликованному 26 февраля 2015 года, процент антигенно измененных штаммов в сезоне 2014-2015 составил более 80%, а эффективность вакцины, посчитанная методом сравнения шансов, не 23%, а 18%.

Эти результаты могут пошатнуть уверенность людей в необходимости сезонной вакцинации, но и ВОЗ и CDC (и национальные медицинские организации) продолжает рекомендовать ее. Даже если эффективность снижена, все равно, вакцинация предотвращает большое количество госпитализаций и смертей, утверждают эксперты CDC.

Как меняются антигены?

Геном вируса гриппа – это восемь сегментов молекулы РНК, кодирующей все необходимые ему белки. Не так важно, что именно восемь, как то, что РНК. Эта молекула, в отличие от ДНК, не стабильна, и склонна ко всяким рекомбинациям и мутациям генов.

Изменения в геноме вируса, приводят к структурным изменениям гемагглютининов и нейраминидазы. Эти два белка – главные мишени для иммунной системы, а также именно они определяют вирулентность вируса, то есть его способность заражать клетки и вызывать заболевание.

Инфекция начинается со взаимодействия гемагглютининов вируса с сиаловыми кислотами на мембране клеток респираторного эпителия.

influenza-virus-fulltext

После контакта происходит эндоцитоз вируса, а затем слияние эндосомы и лизосомы, имеющей кислое содержимое. В кислой среде молекулы вирусного конверта начинают сливаться с мембраной эндолизосомы. В итоге вирусные РНК и пептиды попадают в цитоплазму клетки. Из цитоплазмы РНК вируса перемещаются в ядро клетки, и начинается репликация вирусного генома.

influenza cell entry

Из-за нестабильности молекул РНК, по мере их репликации постепенно накаливаются генетические изменения, предопределяющие структурные вариации главных антигенов – гемагглютининов и нейраминидазы, то есть N и H.

Это приводит к тому, что иммунная система постепенно теряет способность узнавать вирус, к которому уже был выработан иммунный ответ. Через какое-то время измененный вирус становится для нее «новым», то есть для эффективного противодействия опять нужно время для созревания иммунных реакций. Такие постепенные изменения структур вирусных антигенов называется антигенный дрифт или антигенный дрейф.

Если штамм вируса, использованный для приготовления вакцины, успевает претерпеть антигенный дрифт до начала вакцинации, то эффективность профилактики снижается.

AntigenicDrift_HiRes

Второй вид антигенной изменчивости называется антигенный сдвиг. Это более быстрое и существенное изменение структуры антигенов вируса гриппа А.

Как я уже сказал, частица вируса гриппа содержит восемь отрезков РНК, кодирующих необходимые вирусу белки: PB – РНК, кодирующая полимеразный ко-фактор, PA – полимеразную эндонуклеазу, HA – гемагглютинины, и так далее.

Influenza virus particle

Вирус гриппа может заражать разные биологические виды. Его основной хозяин в природе – это дикие водоплавающие птицы: утки, гуси, лебеди, чайки и так далее. Но еще вирус гриппа А заражает человека, свиней, лошадей и других животных.

Это создает предпосылки для любопытного феномена. Если одно и то же животное, например, свинью, заразить одновременно вирусом гриппа птиц и вирусом гриппа человека, то в одной клетке могут встретиться два вируса от двух разных биологических видов.

РНК сегменты обоих вирусов оказываются в цитоплазме, а затем и в ядре клетки, где происходит их репликация. А дальше, во время сборки новой вирусной частицы, в нее могут попасть РНК сегментов от разных вирусов. Например, несколько от птицы, остальные человека, как в нашем примере.

В результате получается принципиально новая вирусная частица, с новой структурой белков, а значит – и с новыми антигенными свойствами.

Antigenic shift

Повторные циклы заражения различных биологических видов может привести (и приводит, как в случае с пандемией свиного гриппа в 2009) к появлению вирусной частицы, несущей геном уже нескольких разных вирусов.

Для людей это не очень хорошо, потому что вероятность того, что у человека будет природный иммунитет к такому гибриду низка, а значит – инфекция может стремительно распространяться в человеческой популяции. Кроме того, некоторые подобные изменения в геноме вируса повышают его вирулентные свойства, то есть способность заражать, вызывать заболевание, тяжело протекать и так далее.

По этой причине ВОЗ и CDC особенно внимательно следят за появлением вирусов-реассортантов, то есть тех, у которых произошел антигенный сдвиг в результате смешивания геномов разных вирусов в одной клетке. Считается, что знаменитая «испанка» (H1N1) — как раз и получилась подобным образом из «классического вируса свиного гриппа».

Думаю, что если ВОЗ ожидает, что в сезоне будет «ходить» реассортант – имеет смысл еще раз поразмыслить насчет сезонной вакцинации. Естественно, в случае такой угрозы вакцина будет содержать необходимый компонент.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.