Что ждет Бродалумаб

В апреле в статье В прицеле ИЛ-17 я рассказал про первый препарат нового класса для лечения пациентов с псориазом. Речь шла о моноклональном антителе Cosentyx®, одобренным FDA в январе 2015.

Теперь следом за ним на рынке может появиться второе лекарство – Brodalumab (торгового названия пока нет). В прошлом месяце были опубликованы результаты двух регистрационных исследований третьей фазы, в которых это лекарство продемонстрировало очень хорошую эффективность.

Бродалумаб – это моноклональное антитело против рецептора сильного воспалительного цитокина, интерлейкина-17 (ИЛ-17). Про этот цитокин и его роль в патогенезе псориаза я уже немного рассказывал в упомянутой статье.

Суть в том, что ИЛ-17 повышает уровни экспрессии хемокиновых молекул на кератиноцитах (клетках эпидермиса). Из-за этого кератиноциты становятся мишенью для поступающих из крови нейтрофилов, дендритных клеток и Th17-клеток. Прибывшие клетки сами становятся источником ИЛ-17 и других воспалительных медиаторов, и порочный круг замыкается.

AMG10028.1002_fig1

Уровни самого ИЛ-17, его мРНК и экспрессии его генов в крови и тканях пациентов с псориазом существенно повышены по сравнению со здоровыми людьми. Поэтому возникла идея, что, если выключить взаимодействие ИЛ-17 со своим рецептором, то возможно удастся разомкнуть этот порочный круг.

Секукинумаб (Cosentyx®) нейтрализует молекулу ИЛ-17А, а Бродалумаб блокирует ее рецептор – IL17АR. Блокада рецептора изменяет фенотип и экспрессию генов в очаге. В исследовании I фазы было показано, что уже через неделю после одной инъекции бродалумаба гистологическая картина в очагах изменялась (в сторону здоровой кожи), и уменьшалась экспрессия генов, кодирующих воспалительные молекулы в кератиноцитах.  Через две недели уровни экспрессии соответствовали здоровым клеткам.

Чтобы подтвердить первые клинические результаты эффективности бродалумаба, его разработчики, компании AMGEN и AstraZeneca, одновременно провели два одинаковых исследования (replicate studies) третьей фазы – AMAGINE-2 и AMAGINE-3.

Это были большие многонациональные AMAGINE-3 участвовали российские центры), многоцентровые исследования, включившие пациентов с бляшечным псориазом средней-тяжелой степени. Задачей обоих исследований стало сравнение эффективности Бродалумаба и Устекинумаба (Stelara®), одобренного FDA для лечения пациентов с псориазом в 2009 году.

Устекинумаб – это тоже моноклональное антитело, но против не ИЛ-17, а p40 субъединицы, входящей в состав двух других цитокинов – интерлейкинов 12 и 23.

Основные критерии включения в AMAGINE-2 и -3 были такие:

  • Взрослые пациенты
  • Стабильный бляшечный псориаз средне-тяжелой степени
  • PASI ≥ 12
  • sPGA ≥ 3
  • Вовлечение более 10% площади поверхности тела

PASI – это Psoriasis Area Severity Index, самая распространенная в клинических исследованиях шкала для оценки тяжести псориаза и эффективности лечения.

Чтобы оценить тяжесть по шкале PASI исследователь должен сначала посчитать какой % от общей поверхности кожи покрыт псориатическими элементами. Для этого чаще всего используют «правило ладони», согласно которому площадь поверхности ладони пациента (без учета пальцев) составляет 1% от общей площади поверхности его тела.

palm BSA

Затем врач должен оценить несколько характеристик псориатических элементов:

  • Занимаемая площадь на коже в %
  • Эритема в баллах (0 – 4)
  • Уплотнение в баллах (0 – 4)
  • Шелушение в баллах (0 – 4)

Это нужно посчитать отдельно для головы, пары рук, туловища и пары ног. А затем по специальным таблицам или онлайн калькуляторам узнать итоговое значение PASI. Чем оно выше – тем тяжелее состояние пациента. У всех участников исследования на момент начала медианное значение по PASI было 20, что соответствует границе между средней и тяжелой степенью заболевания.

sPGA – означает static Physician Global Assessment. Это простая шкала из 6 баллов, отражающая личное мнение врача о тяжести заболевания в конкретный момент времени. Чем меньше баллов – тем легче состояние пациента.

Дизайн исследований

AMAGINE-2 и AMAGINE-3 стартовали одновременно – в августе-сентябре 2012 года. В каждом исследовании участвовали по 142 исследовательских центра, то есть всего 284 центра.

В исследованиях было две фазы, типичных для псориаза. Первая – это индукция ремиссии, 12-недельное лечение, направленное на существенное уменьшение количества и выраженности псориатических элементов. Вторая фаза – поддержка (maintenance) ремиссии, которая продолжалась до 52 недели.

AMAGINE studies

Всех участников рандомизировали в 4 группы в соотношении 2:2:1:1. Первые две группы получали бродалумаб (в дозах 210 мг и 140 мг соответственно), третья получала препарат сравнения, а четвертая – плацебо. И так было организовано в обоих исследованиях.

Все три препарата вводили подкожно.

Инъекции Бродалумаба делали один раз в неделю, на 1, 2, 4, 6, 8 и 10 неделях исследования. Устекинумаб кололи на первый день исследования, на первый день 4й недели, а затем один раз каждые 12 недель (как положено по его инструкции). Ну, а плацебо давали по той же схеме, как Бродалумаб.

Чтобы пациенты (и врачи) не догадались по разнице в частоте уколов, чем именно их лечат, пациентам группы устекинумаба делали «лишние» уколы плацебо в те дне, когда свои инъекции получали пациенты из других групп. Этот метод заслепления называется doublе-dummy, он позволяет удалять эффект плацебо в тех случаях, когда сравниваемые препараты отличаются друг от друга по способу или кратности введения.

После окончания фазы индукции ремиссии пациентов перерандомизировали заново. Те, кто получали бродалумаб, продолжили его получать, но доза могла измениться. В группе устекинумаба все осталось без изменений. А пациентов из группы плацебо перевели на бродалумаб.

С этого момента начала фаза поддержки ремиссии, и инъекции продолжились до 52й недели. На 12й и 52й неделях исследования у пациентов изучили эффективность по шкалам PASI и sPGA. Плюс пациенты сами оценивали свое состояние по шкале Psoriasis Symptoms Inventory.

Какие результаты были получены

Средний возраст участников обоих исследований был 45 лет. Почти 70% всех пациентов были мужчины. Около 70% пациентов до начала исследования уже пробовали методы стандартной системной и фототерапии, но им не помогло. 25%-30% пробовали и биологические препараты.

AMAGINE-2 включило 1,831 пациента, а AMAGINE-3 – 1,881.

Оба исследования показали, что бродалумаб оказался эффективнее и плацебо, и устекинумаба.

Brodalumab efficacy

Самая высокая эффективность была у бродалумаба в дозе 210 мг. У 85%-86% пациентов, получавших эту дозу, интенсивность заболевания по шкале PASI к 12й недели снизилась на 75%. На дозе 140 мг эффект был скромнее и соответствовал эффективности устикинумаба. Ну, а на плацебо аналогичный результат был получен только у 6%-8% участников. Разница эффективности между бродалумабом и плацебо была статистически достоверной, с p < 0.001.

Обратите, пожалуйста, внимание на то, как похожи значения эффективности в двух разных исследованиях. Так бывает, если очень грамотно спланировать исследование и тщательно следить за его выполнением.

У 37%-44% пациентов, получавших бродалумаб в дозе 210 мг, на 12й недели лечения был достигнут эффект PASI 100, то есть полное исчезновение проявлений псориаза (clear skin)

clear skin PASI

Это пример того, как выглядит PASI 100.

В группе устикинумаба PASI 100 к 12й недели достигли 19%-22% пациентов, а в группе плацебо – 0% — 1%

Brodalumab efficacy 2

Время ответа на терапию на бродалумабе (210 мг) было достоверно короче, чем на устекинумабе – 4 недели против 8 недель.

Побочные эффекты

Частота всех побочных эффектов (серьезных и несерьезных, связанных и несвязанных с препаратом) составила:

  • 48%-53% в группе плацебо
  • 53%-59% в группе устекинумаба
  • 52%-60% в группе бродалумаба (меньше при 140 мг, больше при 210 мг)

Серьезный побочный эффект (serious adverse event; SAE) – это либо смерть, либо угроза жизни, либо внеплановая госпитализация, либо внеплановое продление госпитализации, либо инвалидизация, либо патология беременности и родов. Всякий раз исследователи в центрах, медицинские эксперты производителя и медицинские эксперты регулятора (FDA/EMA) решают – связан побочный эффект с препаратом или нет.

В принципе, все неприятности, происходящие с пациентом от момента первого приема исследуемого препарата, оформляются, как «побочный эффект». А потом уже специалисты разбираются – связан или не связан. Это прекрасно проиллюстрировано побочными эффектами в группе плацебо.

Ожидаемые побочные эффекты при применении моноклональных антител против медиаторов воспаления – это нейтропения (падение количества нейтрофилов в крови) и разнообразные инфекции, связанные со снижением активности иммунной системы (прежде всего, кандидоз). Нейтропения при применении бродалумаба и устекинумаба была достоверно чаще, чем в группе плацебо. Но все случаи были легкими, временными и обратимыми.

В мае 2015 в медиа были неприятные спекуляции, связанные с тем, что два пациента из группы бродалумаба покончили жизнь самоубийством. Никто не знает с чем это связано. Возможно виновато само заболевание, для которого характерны сочетания с депрессиями и суицидальным поведением. Но это все пока домыслы.

Amgen leaves AZ

Возникшее напряжение привело к тому, что Amgen разорвал контракт с AstraZeneca и вышел из проекта. В этом сентябре AstraZeneca подписала новый договор о совместной разработке с компанией Valeant Pharmaceuticals, которая, по всей видимости, и будет выводить препарат на рынок.

Что будет дальше – посмотрим. Факты говорят лишь о том, что бродалумаб в дозе 210 мг в двух одинаковых исследованиях оказался достоверно эффективнее устекинумаба в лечении пациентов со среднем-тяжелым бляшечным псориазом.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.

4 комментария

по хронологии
по рейтингу сначала новые по хронологии
1
Кирилл

Всегда тяжело читать про группу-плацебо. Не предполагается какой-то компенсации этим людям после завершения исследования? Например, бесплатное лечение наиболее эффективным препаратом? Ведь пациенты не только тратят время, они еще и дополнительно страдают, не получая терапии даже препаратом сравнения, не говоря о психологических страданиях.

Автор2

Там есть в тексте, что пациентов из группы плацебо после индукции перевели на поддержке на препарат. Также очень часто (и кажется, в этом исследования так же было) - тем, у кого по окончании исследования сохраняется эффект, продолжают какое-то время давать препарат. Других компенсаций не бывает.

3
Кирилл

Не дочитал ещё, когда задавал вопрос. В принципе, перевод пациентов из группы плацебо в группу экспериментального препарата приблизительно соответствует тому, о чём я.

Автор4

Когда дают "чистое плацебо", то есть не в добавок к стандартному лечению, а только плацебо и больше ничего, то тут 3 варианта. Либо заболевание легкое и на плацебо не страшно, либо будет кроссовер, то есть переход с плацебо на препарат в какой-то момент, либо совсем нечем лечить (то есть стандартной терапии не существует). Иначе этические комитеты не пропустят.