Исследование с Гуселькумабом

Сегодня у нас на радаре исследование CNTO1959PSO3002 с новым моноклональным антителом Guselkumab производства Janssen Research & Development, включающее пациентов с бляшечным средне-тяжелым псориазом, в том числе и в российских центрах.

Исследование началось в ноябре 2014, но набор еще продолжается, и, если я правильно посчитал, продлится до 2017. Длительность лечения по протоколу – 148 недель, то есть чуть меньше трех лет. В посте вы найдете комментарии к дизайну и эффективности и безопасности Гуселькумаба, а также список центров.

В этот протокол включат 1,000 пациентов. Сколько уже набрали – не знаю.

Участников рандомизируют в три группы в соотношении 2:1:1:

  • Гуселькумаб 100 мг каждые 8 недель в течение 148 недель
  • Плацебо до 16й недели, затем гуселькумаб до 148й недели
  • Адалимумаб (Humira®) 80 мг в начале лечения, затем 40 мг каждые 2 недели до 23й недели. Начиная с 28й недели эти пациенты переходят гуселькумаб и получают до 148 недели

Такой тип исследования, когда в одной группе в определенный момент времени меняется лекарство, называется cross-over design.

Этот дизайн решает несколько проблем:

  • во-первых, этическую, так как уменьшается количество пациентов на плацебо и длительность получения плацебо; это повышает шансы одобрения исследования этическими комитетами, плюс мотивирует исследователей и пациентов
  • во-вторых, это позволяет получить больше данных об эффективности исследуемого препарата и значит повысить мощность статистических выводов исследования
  • В-третьих, crossover позволяет уменьшить количество пациентов в исследовании, сохранив достоверность выводов, а это деньги и время

И гуселькумаб, и адалимумаб, и плацебо вводят пациентам подкожными инъекциями.

Что такое Guselkumab?

Это синтетическое моноклональное антитело против субъединицы p19 рецептора интерлейкина-23, разрабатываемое компанией отделением Janssen Research & Development, LLC, входящего в состав компании Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson.

Как это обычно бывает Janssen не сам придумал этот препарат, а купил его у немецкой биотехнологической компании Morphosys AG, в рамках программы сотрудничества. Morphosys занимается созданием синтетических антител с заданными свойствами.

Интерлейкин-23 (ИЛ-23) – провоспалительный цитокин, вырабатываемый в коже псориатического элемента миелоидными дендритными клетками и макрофагами. Этот интерлейкин «заведует» превращением наивных Т-лимфоцитов в особую популяцию клеток – Th17, про которые я уже немного рассказал в посте про Бродалумаб.

Активированные Th17 клетки начинают продуцировать ИЛ-17 и другие цитокины (ИЛ-20, ИЛ-19, ИЛ-24), поддерживающие воспаление, размножение иммунных клеток в коже и рекрутинг из крови. Хроническое воспаление приводит к перестройке архитектуры кожи (гиперпролиферация кератиноцитов, неоангиогенез, клеточная инфильтрация стромы) и образованию псориатических элементов.

IL-23 in psoriasis

Бродалумаб, из прошлого поста, блокирует ИЛ-17-зависимый механизм воспаления, а Гуселькумаб задуман, чтобы останавливать процессы, запускаемые включением рецептора ИЛ-23, то есть должен прикрыть и ИЛ-17-механизм и механизмы, поддерживаемые другими провоспалительными цитокинами.

В предыдущем исследовании (II фазы), включившим 293 пациента, гуселькумаб (исследовательский код препарата CNTO 1959) в дозе 100 мг уже через 16 недель улучшил состояние 86% пациентов с бляшечным средне-тяжелым псориазом до уровня PGA 0-1.

В группе плацебо этот результат был достигнут только у 7% участников, а в группе адалимумаба – 58%. Разница между эффективностью гуселькумаба в дозе 100 мг и эффективность адалимумаба на 16й неделе по шкале PGA была статистически достоверной (p < 0.05). К 40й неделе лечения эта разница еще больше увеличилась – 77% против 49%, тоже достоверно.

Эффективность по шкале PASI на 16й неделе тоже различалась:

  • PASI 75: 5% на плацебо, 79% на гуселькумабе 100 мг и 70% на адалимумабе
  • PASI 90: 2% на плацебо, 62% на гуселькумабе 100 мг и 44% на адалимумабе
  • PASI 100: 0% на плацебо, 33% на гуселькумабе 100 мг и 26% на адалимумабе

По шкалам PASI разница между плацебо и гуселькумабом была достоверной, а вот между гуселькумабом и адалимумабом – видимо, нет, так про это в статье ничего не сказано.

Guselkumab efficacy

Что с безопасностью?

По всем критериям безопасности, кроме одного, гуселькумаб не отличался существенно от плацебо и адалимумаба. Разница заметна только на проценте пациентов, у которых за время лечения случилась как минимум одна инфекция (любая).

На плацебо этот процент составил 14%, на адалимумабе 12%, а на гуселькумабе – 20%. Авторы не говорят ничего про достоверность разницы, но, в принципе, моноклональные антитела против воспалительных цитокинов могут снижать функциональное состояние иммунной системы (собственно, они для этого и придуманы).

Что мы знаем про препарат сравнения Адалимумаб?

Адалимумаб (Humira®) – это моноклональное антитело против мощного провоспалительного цитокина TNFα. В 2008 году FDA одобрило этот препарат для лечения пациентов средне-тяжелым бляшечным псориазом. До этого в регистрационных исследованиях III фазы адалимумаб продемонстрировал снижение интенсивности заболевания на 75% по шкале PASI у трех четвертей пациентов, а у 50% дал эффект «почти чистая кожа», что соответствует PASI 90.

Кому можно участвовать?

Для участия в исследовании нужно соответстовать этим критериям:

  • Диагноз бляшечного псориаза (с псориатическим артритом или без него), подтвержденный как минимум за 6 месяцев до предполагаемого начала участия
  • PASI ≥ 12
  • IGA ≥ 3 (это почти то же самое, что sPGA)
  • Площадь поверхности кожи, вовлеченной в процесс ≥ 10% (BSA)
  • Если уже получали адалимумаб, то участвовать в этом исследовании нельзя

Что такое PASI, BSA и sPGA читайте в статье «Что ждет Бродалумаб»


IGA – это модифицированный вариант шкалы sPGA, чуть более точно коррелирующий с исследовательской шкалой PASI, и чуть более точно описывающий эффективность исследуемого препарата.

Вероятно, тот факт, что в исследовании III фазы PGA заменили на IGA и связан с тем, что результаты исследования II фазы немного разошлись по данным PGA и PASI.

Какие медицинские центры в России включают пациентов в это исследование?

По данным сайта Минздрава набор пациентов предполагается здесь:

  • Батайск, Медицинский центр «Мёд»
  • Киров, Государственная медицинская академия
  • Москва, Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова
  • Москва, НИИ ревматологии имени В.А. Насоновой
  • Москва, НПЦ дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения города
  • Москва, Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова
  • Рязань, Областной клинический кожно-венерологический диспансер
  • Санкт-Петербург, Городская больница № 26
  • Санкт-Петербург, Кожно-венерологический диспансер № 10
  • Санкт-Петербург, Медицинский центр «Альянс Биомедикал-Русская Группа»
  • Санкт-Петербург, Медицинский центр «АрсВитэ»
  • Санкт-Петербург, Медицинский центр «Санавита»
  • Уфа, Республиканская клиническая больница имени Г.Г.Куватова
  • Челябинск, Областной клинический кожно-венерологический диспансер
  • Череповец, Медико-санитарная часть «Северсталь»
  • Ярославль, Клиническая больница скорой медицинской помощи имени Н.В. Соловьева

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.