Исследование с Гуселькумабом

Сегодня у нас на радаре исследование CNTO1959PSO3002 с новым моноклональным антителом Guselkumab производства Janssen Research & Development, включающее пациентов с бляшечным средне-тяжелым псориазом, в том числе и в российских центрах.

Исследование началось в ноябре 2014, но набор еще продолжается, и, если я правильно посчитал, продлится до 2017. Длительность лечения по протоколу – 148 недель, то есть чуть меньше трех лет. В посте вы найдете комментарии к дизайну и эффективности и безопасности Гуселькумаба, а также список центров.

В этот протокол включат 1,000 пациентов. Сколько уже набрали – не знаю.

Участников рандомизируют в три группы в соотношении 2:1:1:

  • Гуселькумаб 100 мг каждые 8 недель в течение 148 недель
  • Плацебо до 16й недели, затем гуселькумаб до 148й недели
  • Адалимумаб (Humira®) 80 мг в начале лечения, затем 40 мг каждые 2 недели до 23й недели. Начиная с 28й недели эти пациенты переходят гуселькумаб и получают до 148 недели

Такой тип исследования, когда в одной группе в определенный момент времени меняется лекарство, называется cross-over design.

Этот дизайн решает несколько проблем:

  • во-первых, этическую, так как уменьшается количество пациентов на плацебо и длительность получения плацебо; это повышает шансы одобрения исследования этическими комитетами, плюс мотивирует исследователей и пациентов
  • во-вторых, это позволяет получить больше данных об эффективности исследуемого препарата и значит повысить мощность статистических выводов исследования
  • В-третьих, crossover позволяет уменьшить количество пациентов в исследовании, сохранив достоверность выводов, а это деньги и время

И гуселькумаб, и адалимумаб, и плацебо вводят пациентам подкожными инъекциями.

Что такое Guselkumab?

Это синтетическое моноклональное антитело против субъединицы p19 рецептора интерлейкина-23, разрабатываемое компанией отделением Janssen Research & Development, LLC, входящего в состав компании Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson.

Как это обычно бывает Janssen не сам придумал этот препарат, а купил его у немецкой биотехнологической компании Morphosys AG, в рамках программы сотрудничества. Morphosys занимается созданием синтетических антител с заданными свойствами.

Интерлейкин-23 (ИЛ-23) – провоспалительный цитокин, вырабатываемый в коже псориатического элемента миелоидными дендритными клетками и макрофагами. Этот интерлейкин «заведует» превращением наивных Т-лимфоцитов в особую популяцию клеток – Th17, про которые я уже немного рассказал в посте про Бродалумаб.

Активированные Th17 клетки начинают продуцировать ИЛ-17 и другие цитокины (ИЛ-20, ИЛ-19, ИЛ-24), поддерживающие воспаление, размножение иммунных клеток в коже и рекрутинг из крови. Хроническое воспаление приводит к перестройке архитектуры кожи (гиперпролиферация кератиноцитов, неоангиогенез, клеточная инфильтрация стромы) и образованию псориатических элементов.

IL-23 in psoriasis

Бродалумаб, из прошлого поста, блокирует ИЛ-17-зависимый механизм воспаления, а Гуселькумаб задуман, чтобы останавливать процессы, запускаемые включением рецептора ИЛ-23, то есть должен прикрыть и ИЛ-17-механизм и механизмы, поддерживаемые другими провоспалительными цитокинами.

В предыдущем исследовании (II фазы), включившим 293 пациента, гуселькумаб (исследовательский код препарата CNTO 1959) в дозе 100 мг уже через 16 недель улучшил состояние 86% пациентов с бляшечным средне-тяжелым псориазом до уровня PGA 0-1.

В группе плацебо этот результат был достигнут только у 7% участников, а в группе адалимумаба – 58%. Разница между эффективностью гуселькумаба в дозе 100 мг и эффективность адалимумаба на 16й неделе по шкале PGA была статистически достоверной (p < 0.05). К 40й неделе лечения эта разница еще больше увеличилась – 77% против 49%, тоже достоверно.

Эффективность по шкале PASI на 16й неделе тоже различалась:

  • PASI 75: 5% на плацебо, 79% на гуселькумабе 100 мг и 70% на адалимумабе
  • PASI 90: 2% на плацебо, 62% на гуселькумабе 100 мг и 44% на адалимумабе
  • PASI 100: 0% на плацебо, 33% на гуселькумабе 100 мг и 26% на адалимумабе

По шкалам PASI разница между плацебо и гуселькумабом была достоверной, а вот между гуселькумабом и адалимумабом – видимо, нет, так про это в статье ничего не сказано.

Guselkumab efficacy

Что с безопасностью?

По всем критериям безопасности, кроме одного, гуселькумаб не отличался существенно от плацебо и адалимумаба. Разница заметна только на проценте пациентов, у которых за время лечения случилась как минимум одна инфекция (любая).

На плацебо этот процент составил 14%, на адалимумабе 12%, а на гуселькумабе – 20%. Авторы не говорят ничего про достоверность разницы, но, в принципе, моноклональные антитела против воспалительных цитокинов могут снижать функциональное состояние иммунной системы (собственно, они для этого и придуманы).

Что мы знаем про препарат сравнения Адалимумаб?

Адалимумаб (Humira®) – это моноклональное антитело против мощного провоспалительного цитокина TNFα. В 2008 году FDA одобрило этот препарат для лечения пациентов средне-тяжелым бляшечным псориазом. До этого в регистрационных исследованиях III фазы адалимумаб продемонстрировал снижение интенсивности заболевания на 75% по шкале PASI у трех четвертей пациентов, а у 50% дал эффект «почти чистая кожа», что соответствует PASI 90.

Кому можно участвовать?

Для участия в исследовании нужно соответстовать этим критериям:

  • Диагноз бляшечного псориаза (с псориатическим артритом или без него), подтвержденный как минимум за 6 месяцев до предполагаемого начала участия
  • PASI ≥ 12
  • IGA ≥ 3 (это почти то же самое, что sPGA)
  • Площадь поверхности кожи, вовлеченной в процесс ≥ 10% (BSA)
  • Если уже получали адалимумаб, то участвовать в этом исследовании нельзя

Что такое PASI, BSA и sPGA читайте в статье «Что ждет Бродалумаб»


IGA – это модифицированный вариант шкалы sPGA, чуть более точно коррелирующий с исследовательской шкалой PASI, и чуть более точно описывающий эффективность исследуемого препарата.

Вероятно, тот факт, что в исследовании III фазы PGA заменили на IGA и связан с тем, что результаты исследования II фазы немного разошлись по данным PGA и PASI.

Какие медицинские центры в России включают пациентов в это исследование?

По данным сайта Минздрава набор пациентов предполагается здесь:

  • Батайск, Медицинский центр «Мёд»
  • Киров, Государственная медицинская академия
  • Москва, Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова
  • Москва, НИИ ревматологии имени В.А. Насоновой
  • Москва, НПЦ дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения города
  • Москва, Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова
  • Рязань, Областной клинический кожно-венерологический диспансер
  • Санкт-Петербург, Городская больница № 26
  • Санкт-Петербург, Кожно-венерологический диспансер № 10
  • Санкт-Петербург, Медицинский центр «Альянс Биомедикал-Русская Группа»
  • Санкт-Петербург, Медицинский центр «АрсВитэ»
  • Санкт-Петербург, Медицинский центр «Санавита»
  • Уфа, Республиканская клиническая больница имени Г.Г.Куватова
  • Челябинск, Областной клинический кожно-венерологический диспансер
  • Череповец, Медико-санитарная часть «Северсталь»
  • Ярославль, Клиническая больница скорой медицинской помощи имени Н.В. Соловьева

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Sorry that something went wrong, repeat again!

1комментарий

сначала новые
по рейтингу сначала новые по хронологии
1
Нина Филиппова

Исследования с гуселькумабом у больных воспалительными заболеваниями кишечника планируются в Первом государственном медицинском Университете имени Павлова, Санкт-Петербург; мой телефон 8953-350-34-67 (доцент кафедры госпитальной терапии Нина Александровна Филиппова)