Кому поможет Этролизумаб

Эта статья продолжает серию постов про новый класс препаратов для лечения пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Речь идет о моноклональных антителах против интегриновых рецепторов.

Механизмы действия таких лекарств мы уже обсуждали на сайте, а я сегодня я бы хотел поделиться с вами любопытными результатами исследования II фазы, изучившего эффекты одного из таких препаратов, этролизумаба, у пациентов со средне-тяжелым язвенным колитом.

Язвенный колит – это хроническое воспалительное заболевание толстой кишки. Его патогенез еще пока не в полной мере изучен, но определенные механизмы присущи всем пациентам. Прежде всего, это поступление в ткань кишки (в слизистую, под слизистую и в строму) лимфоцитов и других иммунных клеток из периферической крови: натуральных киллеров, тучных клеток, дендритных клеток, макрофагов и других.

IEL

Лимфоциты накапливаются в эпителии слизистой оболочки кишки и, при определенных обстоятельствах, могут повреждать ее в результате как прямого разрушающего действия на клетки, так и благодаря продукции про-воспалительных цитокинов.

IEL in IBD

Такие лимфоциты называют интраэпителиальные лимфоциты (ИЭЛ; IEL). На правой части рисунка они покрашены коричневым пигментом. Вы видите их накопление среди фиолетовых эпителиальных клеток кишки. Накопление ИЭЛ очень характерно для язвенного колита, и они определенно играют патогенетическую роль, так как если их удалить в эксперименте, то тяжесть процесса уменьшается.

Поступление лимфоцитов из крови в ткань кишки происходит благодаря особым молекулам интегринам, находящимся на мембране лимфоцитов. Эти интегрины представляют собой гетеродимерные рецепторы, состоящие из α- и β- субъединиц. Один из таких гетеродимеров – α4 β7 позволяет лимфоцитам «зацепиться» за эндотелий сосудов в Пейеровых бляшках, лимфатических узлах брыжейки и в собственной пластинке слизистой оболочки.


Что это за структуры такие читайте в статье Иммунглобулин А.


Лигандом α4 β7 служит молекула MAdCAM-1, расположенная на мембранах эндотелиальных клеток сосудов кишечника. Их контакт останавливает лимфоцит, который затем пролезает между двумя соседними эндотелиоцитами и оказывается в строме слизистой оболочки кишки.

Вот анимация, изображающая этот процесс –

Чуть попозже переведу на русский.

В связи с тем, что основной механизм заболевания – это воспаление, стандартные лекарства включают кортикостероиды и препараты с иммуноподавляющим эффектом. Относительно новый класс препаратов – это моноклональные антитела против мощного про-воспалительного фактора – TNFα.

К сожалению, эффективных всех этих средств ограничена, и значительной части пациентов приходится выполнять калечащую операцию – удаление части толстой кишки. Кроме того, тотальное подавление функций иммунной системы (а действие всех этих препаратов не избирательно) создает риски для тяжелых инфекционных процессов и опухолевых заболеваний.

Новый класс препаратов, о которых я рассказывал в статье Анти-интегрины создан для того, чтобы прицельно подействовать на те процессы, которые протекают в слизистой кишки и не компрометировать при этом состояние всего иммунитета.

Анти-интегрины – это моноклональные антителы, которые связывают с молекулами интегринов и мешают лимфоцитам проникать из крови в ткань кишки. Этролизумаб – один из таких препаратов. Он блокирует β7-молекулу гетеродимера. Исследователи и разработчики полагают, что у этролизумаба двойной механизм действия. Дело в том, что молекула β7 может образовывать гетеродимер не только с α4, но и с молекулой αE. Гетеродимер αEβ7 связывается уже не с MAdCAM-1, а с другой молекулой – E-cadherin, экспрессированной на мембране не эндотелиальных, а эпителиальных клеток кишечника.

E-cadherin – это трансмембранная молекула (прошивает мембрану насквозь), отвечающая за плотный контакт между соседними эпителиальными клетками, а также контакт между эпителиальными клетками и базальной мембраной.

E-cadherin

На фотографии ярко-зеленый контур – это подкрашенный E-cadherin.

Считается, что контакт αEβ7:E-cadherin помогает интраэпителиальным лимфоцитам удерживаться возле собственной пластинки слизистой оболочки, обеспечивая выраженную инфильтрацию ткани лимфоцитами.

Так вот, считается, что этролизумаб осуществляет своей действие за счет блокирования как α4β7:MAdCAM-1, так и αEβ7:E-cadherin. Тем не менее, несмотря на хорошо выбранную мишень, эффективность этролизумаба от пациента к пациенту «плавает».

Это показали результаты исследования II фазы, в котором участвовали 40 центров из 11 стран, набравшие с августа 2011 по июль 2012 – 187 пациентов со средне-тяжелым язвенным колитом.

Критерии включения в этом исследования были такие:

  • Язвенный колит с тяжестью по Mayo Clinic Score от 5 баллов
  • Гистологическая степень тяжесть по Mayo Clinic Score от 2 баллов
  • Пациенты получают стабильные дозы стандартных препаратов

Подошедших по критериям пациентов рандомизировали в соотношении 1:1:1 на:

  • Этролизумаб 100 мг
  • Этролизумаб 300 мг
  • Плацебо

Препарат вводили подкожно. Целью исследование было посмотреть – сможет ли этролизумаб вызвать клиническую и гистологическую ремиссию заболевания в 10й неделе лечения.

Стандартная терапия, на фоне которое давали этролизумаб или плацебо, включала:

  • Кортикостероиды (45% пациентов)
  • Иммуносупрессанты (37% пациентов)
  • Месалазин (70% пациентов)

В добавок к этому, у 60-70% участников в анамнезе было лечения анти-TNFα антителами, причем у примерно 65% из них – это лечение не помогло.

Результаты показали, что этролизумаб смог достоверно вызвать клиническую ремиссию у пациентов со средне-тяжелым язвенным колитом. В группе плацебо этого эффекта не было.

Etrolizumab remission

Однако, дальнейший анализ показал, что этот эффект был во многом достигнут за счет тех пациентов, кто еще никогда не принимал TNFα-ингибиторы. У тех, же, кто уже пробовал эти препараты, и кому они не помогли, эффект этролизумаба был заметно хуже.

Etrolizumab TNF response

Anti-TNF naive – это те, кто еще не пробовал ингибиторы TNFα, а anti-TNF non-responders – это те, кто пробовал, и им не помогло.

Почему так – это отдельная тема, и я пока не готов ее обсуждать. Но это не все – исследователи обнаружили и другие зависимости. У тех пациентов, у кого на мембранах лимфоцитов было больше αE-молекул или сильнее работал кодирующий их ген Ehigh) эффект от этролизумаба был лучше, чем у тех участников, у кого этой молекулы было меньше Elow) или ген был экспрессирован слабее.

Etrolizumab alphaE

Причем этот эффект сохранялся, как в общей популяции пациентов, так и у тех, кто никогда не принимал TNFα-ингибиторы.

Была и еще одна закономерность. Помимо уровня экспрессии гена и молекулы αE, эффективностью этролизумаба коррелировала еще экспрессия гена и количество молекулы гранзима А (GZMA).

Гранзим А – это сериновая протеаза, содержащаяся в активированных цитотоксических Т-лимфоцитах. В низких концентрациях этот фермент не обладает отдельной цитолитической активностью, но он стимулирует выработку лимфоцитами про-воспалительных цитокинов – ИЛ-1β и TNFα.

Кроме того, гранзим А может разрушать молекулы внеклеточного матрикса – фибронектин и протеогликан, расчищая дорогу новым воспалительным клеткам, поступающим из крови в паренхиму и строму слизистой кишечника.

Так вот, у тех пациентов, у кого уровни гена и молекулы гранзмима А были выше – эффект от этролизумаба был лучше. И опять-таки – как у всех пациентов, так и только у тех, кто никогда не принимал TNFα-ингибиторы.

Etrolizumab GZMA

Обнаруженные закономерности позволили исследователям осторожно предположить, что αE и Гранзим А могут послужить критериями для предсказания эффективности этролизумаба у конкретного пациента. Если в дальнейших исследованиях (которые идут уже сейчас) эта закономерность подтвердится – есть шанс, что этролизумаб будут регистрировать вместе с companion diagnostic для предсказания его эффективности.


Что такое companion diagnostic читайте в статье За компанию с лекарством.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.

45 комментариев

по хронологии
по рейтингу сначала новые по хронологии
1
rossia_ote4estvo

спасибо за полезную информацию)) Андрей ,по какой причине вы вообще этим занимаетесь? С какой целью ведёте этот блог? Многие спрашивают,что ответить))

Автор2

Пожалуйста. Во-первых, занимаюсь профессионально клиническими исследованиями - приходится много читать. Чем-то из прочитанного могу поделиться. Глядишь - кому-нибудь полезно будет. Во-вторых, возраст такой, что хочется самому что-то создать, вне всяких корпораций, Такую, знаете ли, башню для творчества, в который ты сам решаешь, что и как тебе делать.

3
Надежда

Андрей, здравствуйте! В курсе ли вы информации о побочных эффектах при принятии Этролизумаба? Были ли они и какие?

Автор4

Надежда, добрый день. Завтра постараюсь подготовить.

5
Надежда

Спасибо огромное!

Автор6

Надежда, исследования III фазы с этролизумабом еще продолжаются. Поэтому данные о безопасности можно пока что взять только из исследования II фазы по индукции ремиссии у пациентов с язвенным колитом. Общая частота побочных эффектов была 61% на 100 мг, 48% на 300 мг и 72% в группе плацебо. Серьезные побочные эффекты - 12%, 5% и 12% соответственно. Было несколько видов побочных эффектов, по которым этролизумаб обогнал плацебо: гриппоподобный синдром (7% на 100 мг против 2% на плацебо), боли в суставах (15% на 100 мг против 9% на плацебо), сыпь (7% на 100 мг, 3% на 300 мг, 2% на плацебо). Практически во всех случаях доза 300 мг вызывала меньше побочных эффектов, чем доза 100 мг. Так бывает. Исследования III фазы внесут больше ясности.

7
Надежда

Спасибо!

Автор8

Если какие вопросы - обращайтесь

9
rossia_ote4estvo

Приветствую Вас Андрей!!! Есть ли у вас информация по ответу на лечение Этролизумабом?
У меня к сожалению ответа не произошло не в слепом не в открытом исследовании ,в открытом колю уже 4 месяца ,то есть 4 раза !

Автор10

Добрый вечер. А что именно интересует?

11
rossia_ote4estvo

Вообще интересует ,что ставили лично мне в слепом исследовании (если конечно у Вас есть доступ к такой информации) ,так как первые 2 недели было значительное улучшение,а далее всё пошло на спад !
номер протокола GA28949 , мой идентификационный код 901702

Автор12

Доступ к этой информации есть только у спонсора и "расслепленного фармацевта", если он участвует. Также она может появиться у Исследователя и медицинского монитора CRO, если случилась серьезная побочная реакция. Просто так, к сожалению, Вам никто ничего не скажет.

13
rossia_ote4estvo

Спасибо ,ясно!

14
Надежда

Здравствуйте Андрей еще раз! Мы согласились пройти исследование Этролизумабом. Скажите это правда что таблетки действеннее уколов. И что уколы разжижают кровь и уменьшают кол-во лейкоцитов?

Автор15

Добрый день, Надежда. Моноклональные антитела в таблетках не выпускают, только в виде инъекций. Сравнивать формы препарата можно только в приложении к какому-то лекарству. Уколы разжижают кровь только, если ввести что-нибудь кроверазжижающее. Например, гепарин.

16
Надежда

А вы в курсе такого препарата Озанимод? (Ozanimod) Врачи говорят он лучше Этролизумаба потому что Этролизумаб уменьшает количество лейкоцитов и портит кровь.

Автор17

Про озанимод слышал, но предметно не изучал. Могу поискать что-нибудь про него. В том исследовании, которое я обсуждал в этой статье, из побочных эффектов со стороны крови только железодефицитная анемия: 0% на 100 мг этролизумаба, 5% на 300 мг и 5% на плацебо.

18
Надежда

Спасибо Андрей за помощь! Будем благодарны!

Автор19

Надежда, добрый день. Я сумел найти краткое описание результатов исследования II фазы TOUCHSTONE (язвенный колит). Это абстракт устного доклада, который прозвучал в 2015 году на конференции European Crohn's and Colitis Organization. Самого доклада или слайдов у меня нет. В абстракте сказано, что озанимод тестировали в двух дозах (высокая и низкая) против плацебо у пациентов с эндоскопически подтвержденным ЯК средне-тяжелой степени. Эффективность оценивали через 8 недель лечения (это называется индукция ремиссии). Ремиссии достигли 16.4% пациентов на высокой дозе, 13.8% на низкой дозе и 6.2% пациентов на плацебо. Разница между препаратом и плацебо статистически значимая. Самые частые побочные эффекты были такие: 1) ухудшение язвенного колита 1.5% пациентов на высокой дозе, 3.1% на низкой дозе и 4.6% на плацебо; 2) анемия 0% на высокой дозе, 4.6% на низкой дозе и 4.6% на плацебо.

20
Никита

Андрей, я сейчас участвую в исследовании этролизумаба, там в договоре несколько раз упоминается о таком возможном осложнении, как ПМЛ (Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия). Опять же, вы в комментариях упомянули про гриппоподобные явления. Как я понимаю, это значит, что этролизумаб, как и другие моноклональные антитела, обадает иммуноподавляющим эффектом. А почему так происходит, можете пояснить в двух словах?

Ведь в нашем организме и так уже тысячи разных антител, почему добавление еще одой формы антител подавляет иммунитет?

Автор21

Никита, этролизумаб специально сделан для того, чтобы мешать лимфоцитам выполнять свои функции в тканях, препятствуя их миграции из крови в очаг воспаления. В этом его смысл. У нас в теле действительно очень много антител, и даже антител против антител. Но иммунорегуляторные функции выполняют в основном клетки. Этролизумаб - специальное антитело, созданное для того, чтобы атаковать собственные антигены организма. Таких обычно в организме мало. В препарате антител много, они одинаковые, специфичные к своей мишени, и вводят их быстро. Поэтому такой эффект. Просто ожидается, что качество жизни при таком иммуноподавлении будет выше, чем без него.

22

Андрей Здравствуйте. Будьте добры ваш совет. Сын лежит в больнице с язвенным колитом, сегодня позвонил сказал что ему предложили пройти исследование этролизумаба, Я прочитала вашу статью, конечно мне много не понятно, стоит нам согласиться. Заранее большое за ответ.

Автор23

Ирина, добрый день. Прежде всего имеет смысл получить ответ на такой вопрос: если Ваш сын НЕ будет принимать участие в исследовании - какое лечение он получит и когда? Если с точки зрения лечащего врача стандартная терапия принесет облегчение - логично придерживаться стандартной. Этролизумаб помогает не всем, и есть шанс попасть на плацебо. Узнайте чем будут лечить, если он откажется.

24

Он попал в больницу в декабре сначала думали что инфекционное что то, ничего не определилось, обследовали поставили диагноз НЯК, вот 3 мес-ца принимает Салофальк,одну неделю сам перестал принимать стало хуже, опять стал пить, сказали придти через 3 мес-ца, пришел вчера положили в больницу, а сегодня заведующая предложила исследование, вот и не знаем как быть.

25

Извините, а что такое плацебо.

Автор26

Ирина, я советую поговорить с врачом и узнать - что будет получать Ваш сын, если он откажется от участия. Плацебо - это "пустышка", вещество без лекарственных эффектов, напоминающее внешним видом исследуемое лекарство, то есть в данном случае - пустышка, похожая на этролизумаб.

27

Андрей большое вам спасибо за советы и разъяснения.

Автор28

Будут вопросы - обращайтесь.

29

Добрый день, Андрей, мне предложили участвовать в исследовании этролизумаба III фаза. У меня БК, начало было стремительное с вне кишечными проявлениями (боли в суставах, узловая эритема, иридоциклит). На данном этапе принимаю пентасу, было 4 г - снизила до 2г, и преднизалон 10 мг, анализы хорошие СРБ нет, анемии тоже. И поэтому я сейчас в растерянности стоит ли принимать участие в программе, если на данный момент лечение придерживает болезнь и дало возможность снизить дозировку пентасы.

Автор30

Ирина, добрый день. Если я правильно понимаю, речь идет об исследовании NCT02394028/GA29144. В критериях включения сказано, что пациент-кандидат должен иметь непереносимость, или отсутствие ответа, или потерю ответа на стероиды, или иммуносупрессанты или ТНФ-ингибиторы. Пентаса не имеет значения здесь, а вот стероиды имеют. Доза преднизона была снижена за последнее время? Если да, то возможно Вы - не кандидат в исследование. Если нет, то оценка активности заболевания и его медикаментозного контроля осуществляется по клинико-лабораторным критериям (CDAI) и эндоскопическим признакам. Спросите у доктора - какие из Ваших клинических, лабораторных и эндоскопических признаков подходят по критериям этого исследования. Будут еще вопросы-уточнения - пишите.

31

Спасибо вам большое.

32
Маргарита

Я извиняюсь,но у меня не хватило терпения всё это читать,хотя без особого внедрения в глубь темы поняла,что препарат хороший.Только не поняла самого главного - где его взять и сколько он стоит?

33
Маргарита

У мужа болезнь Крона.В настоящий момент бьёмся с МСЭ по поводу получения инвалидности,чтобы квоту оформить на покупку Ремиксейда или Хумитры,пока безрезультатно.Уже в Москву написали,сказали ответа ждать три месяца,а лечиться-то надо каждый день.Столько денег тратим на лекарства,а толку нет.Вот бы ваше лекарство попробовать,вдруг поможет и не надо будет эти пентасы с салофальками употреблять горстями.

Автор34

Маргарита, этролизумаб пока купить невозможно, так как он еще не зарегистрирован. Получить его можно только в рамках клинических исследований. В этом посте я рассказал про одно исследование с БК, в котором идет набор пациентов http://slipups.ru/7490

35
Кирилл

Андрей, здравствуйте.
Прицельно слежу здесь за исследованиями препаратов для пациентов с НЯК и БК, и пока, если ничего не пропустил, ни одного исследования для детей. Их действительно пока нет, или просто Вашего внимания не хватает следить и за исследованиями для педиатрии?
Сам я воспользовался поиском на clinicaltrials.gov, нашёл одно неактуальное, но, конечно, гораздо приятней, когда здесь уже все разжёвано.

Автор36

Кирилл, доброе утро. У нас детские исследования хуже одобряются. Мы стоим на страже детских интересов. Сейчас в России нет IND исследований с детскими ЯК и БК. В других странах сейчас идет набор в 37 IND исследований с детским БК и 25 исследований с детским ЯК.

37

Андрей, добрый день! Согласилась на обследование, но сразу после подписания договора попала в больницу с гангренозной пиодермией, что, как мне объяснили . является сопровождающим НЯК заболеванием. Сейчас заживают большие раны на голенях после удаления гноя и пр. Подскажите, стоит ли продолжать исследование (препарат еще не кололи) ? Очень боюсь , что проявиться побочный эффект в виде плохой заживляемости ран, а также очередное проявление узловатой эритемы, которой тоже периодически страдаю и без данного препарата. Очень прошу - выскажитесь по данному вопросу. Спасибо!

Автор38

Вера, в основе лечения гангренозной пиодермии лежит специальная обработка очагов плюс системная и местная противовоспалительная терапия, в том числе, возможно, гормоны. Я не нашел упоминаний, что этролизумаб может ухудшать или провоцировать это состояние. Однако, не стал бы спекулировать, что он может помочь. Что нужно делать: 1) посмотреть в критериях исключения Вашего протокола не является ли Ваше состояние противопоказанием к участию, 2) узнать, что по этому поводу думает врач, который включил Вас в исследование

39
Евгений

Здравствуйте Андрей! У меня такой вопрос, у мамы НЯК, начался в 2014 году. Все лечения сошли на нет. Ремиссия на столько короткая, что даже не замечаешь ее (примерно пару месяцев). А остальное время все сопровождается температурой. Сейчас она ГНЦК опять с обострением. С января 2017 должна была перейти по назначению врача на Симпани. Врач предложил ей вступить в группу по изучению препарата "Этролизумаб". Как Вы думаете что может быть лучше, согласиться или отказаться? Поговорив с врачем (Головенко), она согласилась. Я читал, что были уже исследования этого препарата в Америке, Канаде, Европе. Нашел две фазы, везде стоит "Completed". Россия на карте не отмечена, почему? Этим препаратом пользуются уже в тех странах, где прошли исследования? Или исследования еще не закончены? В общем как то страшновато, не хочется что бы она была "кроликом". Но как заверил врач - это более безопасное средство чем "Симпони" и меньше побочки.

Автор40

Здравствуйте, Евгений. Тут Вам нужно подумать вот о чем. Программа лечения этролизумабом в рамках исследования конечна, то есть мама получит определенный курс, а потом выйдет из исследования. Что дальше? Если участие в исследовании не закрывает для Вас возможность перейти потом на Симпони - это один вариант, а если Вы теряете квоту на Симпони - то другой. Если квота будет потеряна - я бы выбрал Симпони, а если квота не уйдет - то Этролизумаб. Насчет эффективности и безопасности экспериментального препарата не переживайте. Зарегистрированные лекарства тоже обладают токсичностью. Вам нужно сравнить плюсы с минусами. Если конвенциональные лекарства не помогают - нужно переходить на биологические, так или иначе. Эти препараты скорее помогут, чем нанесут вред, то есть чем сделают еще хуже, чем уже есть. Однако, если выбираете исследование, то есть риск попасть на плацебо. Узнать это никак не получится. Если будет ухудшение - из исследования вас выведут. Спрашивайте, если что

41
Евгений

Спасибо большое за ответ!Я даже об этом и не подумал, что можно потерять квоту...т.е., если она становиться объектом исследования, тогда автоматически теряет квоту? Завтра ей скажу, что бы поговорила с врачом. А что ей возможно будут давать плацебо - это конечно же никто не скажет. Завтра она будет сдавать анализы для того, что бы отправить их в США на исследования. И еще врач сказал, что у нее возможен цитомегаловирус, который у нас якобы не диагностируется и здесь должны определить коллеги из Америки - это слова Головенко.И как он уверил, что в Америке препарат запатентован и спомощью его уже лечат людей, такое возможно?

Автор42

Про квоты - это мое предположение. Нужно проверить, что участие в исследовании не лишает вас потом шанса получить симпони. Этролизумаб пока нигде не зарегистрирован. Про ЦМВ не понял.

43
Евгений

Нужно сдать анализы на развернутый анализ ЦМВ, который у нас не делают, а только в США. А квоту ей не нужно на Симпани, у нее Московская прописка, поэтому по решению врача назначается препарат. И врач сказал, что продолжут давать этролизумабом, если будут положительные реакции.

Автор44

Ну, если так, то Ваш выбор мне кажется правильным. Что касается ЦМВ - если проверку на ЦМВ требует протокол, то врач обязан его выполнить. Тогда это не одолжение и не "повезло", а просто требование протокола. Если для этого предусмотрена центральная лаборатория в США - значит так, да.

45
Евгений

Андрей, спасибо за ответ! Пока она сдала анализы, завтра выписывают и на связи с врачом.